Une étude découvre un nouveau biomarqueur du vieillissement vasculaire et de la neurodégénérescence

La diminution de l'activité d'une voie de signalisation spécifique dans les vaisseaux cérébraux était liée à un déclin de la fonction vasculaire et à une neurodégénérescence ultérieure, selon une étude récente de Northwestern Medicine publiée dans le Journal d'investigation clinique.

L'étude est la première à démontrer qu'une diminution de l'activité de la voie de signalisation Notch3 peut être utilisée comme biomarqueur du vieillissement vasculaire et de la neurodégénérescence, des résultats qui pourraient contribuer au développement de thérapies ciblées pour prévenir et traiter les maladies neurodégénératives liées à l'âge, selon Luisa. Iruela-Arispe, Ph.D., titulaire de la chaire et professeur Stephen Walter Ranson de biologie cellulaire et développementale, et auteur principal de l'étude.

“Notre objectif initial était de capturer les changements dans le système vasculaire cérébral associés au vieillissement. L'étude est fondamentale car elle fournit des informations liées au vieillissement physiologique en l'absence de toute autre pathologie confondante”, a déclaré Arispe, qui est également membre du Robert H. Centre de lutte contre le cancer Lurie Comprehensive de l'Université Northwestern.

Le vieillissement physiologique normal entraîne un déclin progressif du fonctionnement de différents systèmes organiques, y compris le système vasculaire, ce qui réduit ensuite le flux sanguin vers le cerveau, conduisant à la démence vasculaire et à la neurodégénérescence.

Les patients atteints de démence vasculaire subissent un déclin cognitif, une perte de mémoire et des changements de comportement. Cependant, les mécanismes sous-jacents de la démence vasculaire à l’origine de cette cascade de symptômes ne sont pas bien compris.

“La co-dépendance complexe entre la fonction cérébrale et le système vasculaire a été bien reconnue par les cliniciens et les scientifiques, mais la façon dont le système vasculaire vieillissant affecte le cerveau est moins bien comprise”, a déclaré Arispe.

En utilisant la transcriptomique unicellulaire pour étudier les vaisseaux cérébraux d’humains et de souris jeunes et vieillissants, les scientifiques ont découvert chez les souris vieillissantes une baisse notable de l’activation de la voie de signalisation Notch3. La signalisation Notch3 constitue l'un des quatre récepteurs Notch, essentiels au développement cellulaire et à la réponse aux facteurs de stress cellulaires.

Des analyses transcriptomiques supplémentaires et des IRM de vaisseaux sanguins de souris et d'humains ont révélé que la réduction de la signalisation Notch3 modifiait la régulation du calcium et empêchait les vaisseaux sanguins de se contracter correctement, ce qui contribuait à de multiples déficiences vasculaires, notamment une dilatation, des microanévrismes et une diminution du flux sanguin vers le cerveau.

En outre, les enquêteurs ont découvert que ces déficiences vasculaires empêchaient le bon flux lymphatique ou l'élimination des déchets et de l'excès de liquide extracellulaire du système nerveux central.

Selon les auteurs, ces caractéristiques pathologiques sont également observées chez les patients atteints de CADASIL (artériopathie cérébrale autosomique dominante avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie), un type rare et héréditaire de maladie vasculaire qui provoque la démence et est également associée à des mutations Notch3.

“Le fait que nous ayons identifié Notch3 comme la principale voie altérée par le vieillissement était puissant en raison de son association connue avec la démence vasculaire héréditaire”, a déclaré Arispe.

Selon Arispe, les découvertes de son équipe sont essentielles pour améliorer la compréhension des causes du vieillissement physiologique normal sans facteurs cofondateurs supplémentaires et confirment Notch3 comme biomarqueur du vieillissement vasculaire.

Arispe a déclaré que son équipe et ses collaborateurs sont maintenant particulièrement intéressés à déterminer si une intervention visant à augmenter la signalisation Notch3 dans les petites cellules musculaires situées dans la paroi des vaisseaux sanguins pourrait rajeunir la contractilité, et ils espèrent également développer des modèles plus appropriés de CADASIL pour les comparer plus précisément à la perte progressive de la fonction Notch3 avec le vieillissement.

“Mon groupe de recherche est extrêmement reconnaissant envers la communauté de cliniciens et de scientifiques, ici Feinberg et notre vaste groupe de collaborateurs, qui ont tant contribué à cette étude et facilité l'extension de ces résultats aux patients”, a déclaré Arispe.