Une étude identifie une molécule d’ARN qui régule le vieillissement cellulaire

Une équipe dirigée par des chercheurs du UT Southwestern Medical Center a découvert une nouvelle façon dont les cellules régulent la sénescence, une fin irréversible de la division cellulaire. Les résultats, publiés dans Cellulepourrait un jour conduire à de nouvelles interventions pour une variété de maladies associées au vieillissement, notamment les maladies neurodégénératives et cardiovasculaires, le diabète et le cancer, ainsi qu’à de nouvelles thérapies pour un ensemble de maladies connues sous le nom de ribosomopathies.

« Il existe un grand intérêt pour la réduction de la sénescence afin de ralentir ou d’inverser le vieillissement ou les maladies associées au vieillissement. Nous avons découvert un ARN non codant qui, lorsqu’il est inhibé, altère fortement la sénescence, ce qui suggère qu’il pourrait être une cible thérapeutique pour les maladies associées au vieillissement », a déclaré Joshua Mendell, MD, Ph.D., professeur de biologie moléculaire et membre du Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center à l’UT Southwestern. Il est également chercheur au Howard Hughes Medical Institute.

Le Dr Mendell a dirigé l’étude avec les co-premiers auteurs Yujing Cheng, Ph.D., un récent diplômé du programme d’études supérieures en génétique, développement et maladie ; et Siwen Wang, MD, un ancien chercheur postdoctoral, tous deux au laboratoire Mendell.

La sénescence cellulaire est une « épée à double tranchant », explique le Dr Mendell. Les cellules subissent parfois une sénescence lorsqu’une mutation cancérigène survient, ce qui arrête la division cellulaire incontrôlée et empêche les tumeurs de se développer. D’un autre côté, une sénescence trop importante contribue au vieillissement et aux maladies dégénératives.

Le laboratoire Mendell étudie depuis longtemps les ARN non codants et découvre de nouveaux rôles pour ces molécules, tant dans la santé que dans la maladie. Dans cette nouvelle étude, lui et ses collègues ont utilisé une technique de régulation de l’activité génétique appelée interférence CRISPR pour inactiver individuellement des milliers d’ARN non codants dans des cellules humaines porteuses d’une mutation cancérigène. Habituellement, cette mutation incite les cellules à devenir sénescentes ; cependant, l’inactivation d’un ARN non codant impliqué dans la sénescence a entraîné la poursuite de la division des cellules.

Ces expériences ont rapidement révélé l’existence d’un régulateur de la sénescence jusqu’alors inconnu, appelé SNORA13, un membre d’une famille d’ARN non codants connus sous le nom de petits ARN nucléolaires, dont on pense qu’ils servent principalement de guides pour la modification chimique d’autres molécules d’ARN. Une série d’expériences supplémentaires a montré que SNORA13 joue un autre rôle important et inattendu : celui de ralentir la construction des ribosomes, machines cellulaires qui synthétisent les protéines.

Le Dr Mendell a expliqué que le stress cellulaire, provoqué par une mutation cancérigène par exemple, peut perturber l’assemblage des ribosomes et pousser les cellules vers la sénescence. Cependant, la suppression de SNORA13 a provoqué une accélération de l’assemblage des ribosomes, bloquant le contrôle de qualité qui déclencherait normalement la sénescence et permettant aux cellules de continuer à se diviser.

En savoir plus sur ce processus pourrait éventuellement aider les chercheurs à le contrôler, a déclaré le Dr Mendell. Par exemple, le développement de médicaments qui poussent les cellules vers la sénescence pourrait offrir une nouvelle façon de traiter le cancer. À l’inverse, le développement de médicaments qui empêchent la sénescence pourrait ralentir le vieillissement et les maladies qui l’accompagnent généralement, comme les maladies cardiovasculaires, les maladies neurodégénératives et le diabète.

De plus, en raison de la fonction essentielle de SNORA13 dans la régulation de l’assemblage des ribosomes, le ciblage de cet ARN non codant pourrait un jour être utilisé pour traiter les ribosomopathies, des maladies caractérisées par une production ou une fonction anormale des ribosomes, telles que le syndrome de Treacher Collins ou l’anémie de Diamond-Blackfan.