Une étude révèle de nouvelles informations sur les rôles dépendants des tissus de la signalisation JAK dans l'inflammation

Les chercheurs de l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï ont acquis une compréhension plus approfondie des rôles nuancés des inhibiteurs de JAK, ou modulateurs, dans l’inflammation de divers types de cellules et tissus. Leurs résultats suggèrent qu’une approche plus précise est nécessaire pour potentiellement étendre l’utilisation des inhibiteurs de JAK à un plus large éventail d’allergies et de troubles inflammatoires.

Les détails des résultats ont été publiés dans la revue Cellule dans un article intitulé « Les neurones sensoriels favorisent l'homéostasie immunitaire dans les poumons ».

JAK1 est une protéine clé du corps qui soutient la communication cellulaire et contrôle le système immunitaire. Il fait partie d'un groupe de protéines qui transmettent les signaux de l'extérieur d'une cellule vers son intérieur. Le contrôle de l’activité de JAK1 est également important dans la gestion de maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde et certains cancers.

Les inhibiteurs actuels de JAK fonctionnent bien contre l’inflammation dans des maladies comme l’eczéma, mais l’étude suggère la nécessité d’une approche nuancée dans la modulation de l’activité de JAK pour des affections comme l’asthme. Le changement potentiel vers l’amélioration plutôt que le blocage de l’activité de JAK dans les neurones pulmonaires pourrait constituer une stratégie de transformation, distincte des inhibiteurs de JAK traditionnels qui ciblent principalement les cellules immunitaires, affirment les chercheurs.

Dans le cadre de ces travaux, une souris fabriquée avec une mutation spécifique au patient dans le gène JAK1 a révélé comment cette protéine mutante provoque la maladie et comment elle pourrait potentiellement être exploitée pour une utilisation thérapeutique plus large. L’étude a montré que la signalisation JAK1 activée a des effets spécifiques aux tissus, notamment un rôle immunorégulateur inattendu dans les neurones sensoriels pulmonaires, où elle supprime l’inflammation pulmonaire.

“Cela peut expliquer pourquoi les inhibiteurs sélectifs de JAK1, bien que très efficaces dans le traitement de la dermatite atopique, n'ont pas progressé dans le traitement de l'asthme et implique que la signalisation de JAK1 a des effets variables, voire opposés, dans différents types de cellules et tissus”, explique l'auteur principal de l'étude, Brian Kim, MD. , MTR, FAAD, professeur de dermatologie Sol et Clara Kest, vice-président de la recherche et directeur du centre Mark Lebwohl pour la neuroinflammation et la sensation à Icahn Mount Sinai.

L'étude impliquait un type de mutation de gain de fonction (GOF) JAK1, rapportée pour la première fois par le co-auteur de l'étude Stuart Turvey, MBBS, DPHIL, FRCPC en 2017, chez des patients présentant un syndrome de dérégulation immunitaire et hyperéosinophile caractérisé par un eczéma et un asthme sévères. .

Une mutation JAK1 GOF est une modification du gène qui code pour la protéine JAK1, la rendant plus active que la normale. Cette activité accrue peut conduire à des réponses immunitaires hyperactives et causer des problèmes de santé comme des maladies auto-immunes ou le cancer.

“En tant que pédiatre, j'ai commencé ce travail avec l'engagement de trouver un diagnostic et un traitement pour une famille dont trois membres souffraient d'eczéma grave, d'asthme et d'autres manifestations allergiques. Il s'est avéré qu'ils étaient les premières personnes au monde reconnues comme souffrant un changement génétique entraînant un gain de fonction de JAK1 », déclare le Dr Turvey, professeur, Division d'immunologie, Département de pédiatrie, Faculté de médecine et Chaire de recherche du Canada en santé pédiatrique de précision, BC Children's Hospital et Université de la Colombie-Britannique, Vancouver , Canada.

La “publication, dirigée par le Dr Kim et son équipe du Mount Sinai, est un exemple puissant de recherche translationnelle collaborative à l'échelle mondiale où ils ont commencé avec cette seule famille et ont maintenant généré des informations fondamentales sur les interactions entre le système immunitaire humain et le système nerveux. . C'est de la médecine de précision en pratique.”

Des recherches antérieures menées par le Dr Kim et son équipe ont révélé que la signalisation JAK1, généralement responsable de la régulation de la réponse inflammatoire des cellules immunitaires, est également présente dans les neurones et contrôle la sensation de démangeaison. Dans leur nouvelle étude, les Drs. Kim et Turvey ont créé des souris présentant la même mutation génétique que les patients pour mieux comprendre pourquoi les inhibiteurs de JAK1 fonctionnent dans certaines allergies et conditions inflammatoires.

Dans les neurones pulmonaires des souris, la protéine mutante JAK1 a réduit l'inflammation causée par l'exposition aux moisissures en produisant des substances qui suppriment l'inflammation. Cependant, les souris présentaient toujours le même état cutané que les patients d’origine, ce qui indique que la signalisation JAK1 a des effets différents dans différentes cellules et même au sein du même type de cellule dans différentes parties du corps.

« Une meilleure compréhension de la signalisation JAK dans différentes parties du corps nous aide non seulement à découvrir de nouvelles choses sur la biologie, mais nous donne également un aperçu de la manière dont les médicaments JAK pourraient être utilisés dans le paysage évolutif des traitements innovants », explique le Dr Kim.

Ensuite, les chercheurs prévoient d’examiner comment des gènes supplémentaires le long de la voie JAK peuvent également éclairer les modèles de maladie spécifiques aux tissus.

“Par exemple, une autre protéine appelée STAT6 se trouve plus en aval de la voie JAK1. Le Dr Turvey a découvert des patients présentant des mutations dans ces gènes qui développent également des conditions allergiques similaires. Cependant, la question de savoir si ces mutations spécifiques peuvent éclairer les stratégies thérapeutiques pour des maladies spécifiques reste une question très délicate. domaine de recherche passionnant », déclare le Dr Kim.