Une étude révèle les mécanismes cachés de l’ADN des maladies génétiques rares

Des chercheurs du Pacific Northwest Research Institute (PNRI) et des institutions collaboratrices ont fait une découverte qui pourrait considérablement faire progresser notre compréhension des troubles génomiques. Leur dernière étude, publiée dans la revue Génomique cellulairerévèle comment des réarrangements spécifiques de l'ADN appelés triplications inversées contribuent au développement de diverses maladies génétiques.

Les troubles génomiques surviennent lorsque des changements ou des mutations dans l’ADN perturbent les fonctions biologiques normales. Ceux-ci peuvent entraîner toute une série de problèmes de santé, notamment des retards de développement et des problèmes neurologiques. Un type de mutation complexe de l’ADN implique une structure connue sous le nom de duplication-triplication/inversion-duplication (DUP-TRP/INV-DUP). Cette étude examine comment se forment ces réarrangements complexes et leur impact sur la santé humaine.

L'équipe de recherche, dirigée par Cláudia Carvalho, Ph.D., chercheuse adjointe du PNRI, a collaboré avec ses collègues de laboratoire, l'auteur principal de l'étude, Christopher Grochowski, Ph.D., du laboratoire James R. Lupski du Baylor College of Medicine, et d'autres scientifiques. pour analyser l'ADN de 24 individus présentant des triplications inversées.

Ils ont découvert que ces réarrangements sont provoqués par des segments de modèles de commutation d'ADN au cours du processus de réparation. Normalement, les mécanismes de réparation de l’ADN utilisent le brin complémentaire intact comme modèle pour réparer avec précision l’ADN endommagé. Cependant, parfois pendant la réparation, le mécanisme de réparation peut passer par inadvertance à une séquence différente mais similaire ailleurs dans le génome.

Ces changements se produisent au sein de paires de répétitions inversées, c'est-à-dire des sections d'ADN qui sont des images miroir les unes des autres. Les répétitions inversées peuvent perturber le mécanisme de réparation, conduisant à l’utilisation d’un mauvais modèle, ce qui peut perturber le fonctionnement normal des gènes et contribuer à des troubles génétiques.

1. Diversité structurelle : L’étude a révélé que ces triplications inversées génèrent une variété surprenante de variations structurelles dans le génome, qui peuvent conduire à différents résultats pour la santé.
2. Impact du dosage des gènes : ces réarrangements peuvent modifier le nombre de copies de certains gènes, ce que l'on appelle le dosage des gènes. Le nombre correct de copies de gènes est crucial pour le développement et le fonctionnement humains normaux. Les modifications du dosage des gènes peuvent provoquer des maladies telles que le syndrome de duplication MECP2, un trouble neurodéveloppemental rare.
3. Cartographie des points d'arrêt : en utilisant des techniques avancées de séquençage de l'ADN, les chercheurs ont identifié les emplacements précis où ces segments d'ADN changent de modèle, conduisant à un nombre modifié de gènes, dont MECP2.

Les scientifiques du Dr Carvalho et de Baylor ont observé pour la première fois cette structure génomique pathogène en 2011 alors qu'ils étudiaient le syndrome de duplication MECP2. Ce n'est que récemment, avec l'avènement de la technologie de séquençage à lecture longue, qu'il est devenu possible d'étudier en détail comment il se forme dans le génome.

“Cette étude met en lumière les mécanismes complexes à l'origine des réarrangements génétiques et leur impact profond sur les maladies rares”, a déclaré le Dr Carvalho, scientifique principal du PNRI chargé de l'étude. “En démêlant ces structures complexes d'ADN, nous ouvrons de nouvelles voies pour comprendre les causes génétiques des maladies rares et développer des traitements ciblés pour améliorer les résultats pour les patients.”

Ces résultats sont appliqués dans une étude de suivi dirigée par Davut Pehlivan, MD de Baylor, étudiant la manière dont les structures génomiques complexes influencent les caractéristiques cliniques du syndrome de duplication MECP2 et leur impact sur les approches thérapeutiques ciblées.

Fourni par le Pacific Northwest Research Institute