Une étude révèle qu'une copie d'une variante génétique protectrice aide à prévenir l'apparition précoce de la maladie d'Alzheimer

Une histoire scientifique qui a commencé par une découverte chez un seul patient extraordinaire est en train de se dérouler. En 2019, une équipe internationale composée de chercheurs de deux hôpitaux Mass General Brigham – Mass Eye and Ear et Massachusetts General Hospital (MGH) – a rapporté le cas d'une patiente qui n'a développé de déficience cognitive qu'à la fin de la soixantaine, bien qu'elle fasse partie d'un groupe. une famille présentant un risque génétique extrêmement élevé de développer une maladie d'Alzheimer précoce.

En plus d'avoir la variante génétique qui provoque une forme autosomique dominante de la maladie d'Alzheimer, la femme possédait deux copies d'une variante rare du gène APOE3, appelée Christchurch (APOE3Ch). Aujourd’hui, l’équipe de recherche fait état de 27 membres supplémentaires de la famille qui ne sont porteurs que d’une seule copie de la variante et qui ont connu une apparition retardée de la maladie.

L'étude, publiée dans Le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre, représente la première preuve que la possession d'une copie de la variante de Christchurch peut conférer un certain niveau de protection contre la maladie d'Alzheimer autosomique dominante, même si elle est moins prononcée que lorsque deux copies sont présentes. Les résultats ont des implications importantes pour le développement de médicaments, suggérant les effets potentiels du ciblage de cette voie génétique.

“En tant que clinicien, je suis fortement encouragé par nos résultats, car ils suggèrent le potentiel de retarder le déclin cognitif et la démence chez les personnes âgées. Nous devons maintenant exploiter ces nouvelles connaissances pour développer des traitements efficaces pour la prévention de la démence”, a déclaré le co-premier auteur Yakeel. T. Quiroz, Ph.D., neuropsychologue clinicien et chercheur en neuroimagerie et directeur du laboratoire de neuroimagerie de la démence familiale dans les départements de psychiatrie et de neurologie du Massachusetts General Hospital.

« En tant que neuroscientifique, je suis enthousiasmé par nos découvertes car elles soulignent la relation complexe entre l'APOE et une mutation déterministe de la maladie d'Alzheimer, ouvrant potentiellement la voie à des approches thérapeutiques innovantes pour la maladie d'Alzheimer, notamment en ciblant les voies liées à l'APOE.

Quiroz et son équipe du MGH et le co-auteur principal de l'étude, Joseph Arboleda-Velasquez, MD, Ph.D., de Mass Eye and Ear, ont travaillé avec leurs collègues en Colombie dans le cadre du biomarqueur MGH Colombia-Boston (COLBOS). étude visant à examiner les membres de la famille de la plus grande parenté connue au monde présentant une variante génétique appelée mutation « Paisa » (Presenilin-1 E280A).

La mutation Paisa est une variante autosomique dominante, ce qui signifie qu’hériter d’une seule copie du gène muté d’un parent suffit à provoquer une maladie génétique. La famille compte environ 6 000 parents par le sang, et environ 1 200 sont porteurs du variant.

Les porteurs de cette variante Paisa sont voués à développer la maladie d'Alzheimer ; la plupart développent de légers troubles cognitifs dans la quarantaine, une démence dans la cinquantaine et meurent des complications de la démence dans la soixantaine. Francisco Lopera, MD, directeur du Grupo de Neurociencias de Antioquia à Medellín, en Colombie, et co-auteur principal de l'article, est le neurologue qui a découvert cette famille et la suit depuis 40 ans.

En plus du rapport de cas de 2019 concernant un membre de la famille porteur de deux copies du variant de Christchurch, des études moléculaires ont ajouté des preuves biologiques supplémentaires selon lesquelles le variant pourrait jouer un rôle protecteur. En 2023, l’équipe de recherche a identifié une autre « variante du gène de résilience » appelée Reelin-COLBOS qui semblait retarder l’apparition des symptômes chez les autres membres de la famille. La nouvelle étude fait état d'un groupe plus large d'individus de cette famille qui portent une copie de la variante de Christchurch.

“Notre étude initiale nous a dit qu'une protection était possible, et c'était une idée importante. Mais si une personne a besoin de deux copies d'une variante génétique rare, cela dépend simplement de la chance”, a déclaré le co-auteur principal Joseph F. Arboleda-Velasquez. , MD, Ph.D., scientifique associé à Mass Eye and Ear.

“Notre nouvelle étude est importante car elle augmente notre confiance dans le fait que cette cible est non seulement protectrice, mais médicamentable. Nous pensons que les thérapies inspirées par des humains protégés ont beaucoup plus de chances de fonctionner et d'être plus sûres.”

L'équipe de recherche a évalué 1 077 descendants de la famille colombienne. Ils ont identifié 27 membres de la famille porteurs à la fois de la mutation Paisa et d’une copie de la variante Christchurch. En moyenne, ces membres de la famille ont commencé à montrer des signes de déficience cognitive à 52 ans, par rapport à un groupe apparié de membres de la famille qui n'étaient pas atteints du variant, qui ont commencé à montrer des signes à 47 ans. Les membres de la famille ont également montré des signes de démence quatre ans plus tard. que ceux qui n’étaient pas porteurs de la variante.

Deux de ces personnes ont subi une imagerie cérébrale fonctionnelle. Les analyses ont montré des niveaux inférieurs de tau et une activité métabolique préservée dans les zones généralement impliquées dans la maladie d'Alzheimer, même en présence de plaques amyloïdes, des protéines considérées comme une caractéristique de la maladie d'Alzheimer. L'équipe a également analysé des échantillons d'autopsie de quatre personnes décédées qui présentaient moins de pathologies au niveau des vaisseaux sanguins, une caractéristique qui semble importante pour les effets protecteurs de l'APOE3 Christchurch.

Les auteurs notent que leur étude était limitée à un nombre relativement restreint de personnes porteuses des variantes Paisa et Christchurch, et à une seule famille élargie. Ils écrivent que d'autres études impliquant des échantillons de maladie d'Alzheimer plus grands et plus diversifiés sur le plan ethnique pourraient apporter davantage de lumière sur l'effet protecteur de la variante de Christchurch et aider à déterminer si les découvertes de la famille en Colombie pourraient se traduire par des découvertes pertinentes pour traiter les formes sporadiques de la maladie d'Alzheimer.

« Dans une prochaine étape, nous nous concentrons actuellement sur l'amélioration de notre compréhension de la résilience cérébrale des autres membres de la famille porteurs d'une copie de la variante de Christchurch. Cela implique de réaliser des IRM structurelles et fonctionnelles et des évaluations cognitives, ainsi que d'analyser des échantillons de sang. pour évaluer leurs profils de protéines et de biomarqueurs”, a déclaré Quiroz.

“L'engagement inébranlable envers la recherche démontré par nos patients colombiens atteints de la maladie d'Alzheimer autosomique dominante et leurs familles a été indispensable pour rendre cette étude possible et nous permettre de continuer à travailler vers des interventions contre cette maladie dévastatrice.”