Une étude sur la souris suggère qu'un médicament anticancéreux pourrait être utilisé pour cibler la connexion protéique responsable de la maladie de Parkinson

Dans des études sur des souris génétiquement modifiées, les chercheurs de Johns Hopkins Medicine affirment avoir identifié une cible biologique potentiellement nouvelle impliquant Aplp1, une protéine de surface cellulaire qui entraîne la propagation de l'alpha-synucléine responsable de la maladie de Parkinson.

Les résultats, publiés le 31 mai dans Communications naturelles, révèlent comment Aplp1 se connecte à Lag3, un autre récepteur de surface cellulaire, dans un élément clé d'un processus qui aide à propager les protéines alpha-synucléine nocives aux cellules cérébrales. Ces accumulations de protéines sont caractéristiques de la maladie de Parkinson.

Notamment, disent les chercheurs, Lag3 est déjà la cible d'un médicament combiné contre le cancer approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis, qui utilise des anticorps pour « enseigner » au système immunitaire humain ce qu'il doit rechercher et détruire.

“Maintenant que nous savons comment Aplp1 et Lag3 interagissent, nous disposons d'une nouvelle façon de comprendre comment l'alpha-synucléine contribue à la progression de la maladie de Parkinson”, explique Xiaobo Mao, Ph.D., professeur agrégé de neurologie à l'Université Johns Hopkins. École de médecine et membre de l’Institute for Cell Engineering.

“Nos résultats suggèrent également que cibler cette interaction avec des médicaments pourrait ralentir considérablement la progression de la maladie de Parkinson et d'autres maladies neurodégénératives.”

Mao a codirigé la recherche avec Ted Dawson, MD, Ph.D., Leonard et Madlyn Abramson professeur de maladies neurodégénératives à la faculté de médecine de l'Université Johns Hopkins et directrice de l'Institut Johns Hopkins pour l'ingénierie cellulaire, Valina Dawson, Ph. D. et Hanseok Ko, Ph.D., professeurs de neurologie à l'école de médecine et membres de l'Institut d'ingénierie cellulaire.

Des études de longue date ont montré qu'en s'agglutinant et en formant des dépôts de protéines, les protéines alpha-synucléine mal repliées se déplacent d'une cellule cérébrale à l'autre, tuant celles responsables de la production d'un neurotransmetteur appelé dopamine et provoquant une progression de la maladie de Parkinson à travers un type de « transmission programmée ». ” la mort cellulaire que les chercheurs de Johns Hopkins ont identifiée. Le processus, parthanatos (du mot grec signifiant « mort »), entraîne des troubles du mouvement, de la régulation émotionnelle et de la pensée.

La liaison d'Aplp1 avec Lag3 à la surface de la cellule permet aux cellules cérébrales saines d'absorber des amas itinérants d'alpha-synucléine, conduisant à la mort cellulaire, selon les chercheurs.

Dans des études sur des souris publiées en 2016 et 2021, l'équipe de Mao et Dawson a identifié le rôle de Lag3 dans la liaison aux protéines alpha-synucléine, provoquant la propagation de la maladie de Parkinson. Cependant, ces études ont indiqué qu'une autre protéine était partiellement responsable de l'absorption par la cellule de l'alpha-synucléine mal repliée.

“Nos travaux ont démontré précédemment que Lag3 n'était pas la seule protéine de surface cellulaire qui aidait les neurones à absorber l'alpha-synucléine. Nous nous sommes donc tournés vers Aplp1 dans nos expériences les plus récentes”, explique Valina Dawson.

Pour déterminer si Aplp1 contribuait effectivement à la propagation de protéines alpha-synucléines nocives, les chercheurs ont utilisé une lignée de souris génétiquement modifiées dépourvues soit d'Aplp1, soit de Lag3, soit d'Aplp1 et de Lag3. Chez les souris sans Aplp1 et Lag3, l’absorption cellulaire de la protéine alpha-synucléine nocive a chuté de 90 %.

Après avoir injecté l’anticorps Lag3 à des souris, ils ont découvert que ce médicament bloque également l’interaction d’Aplp1 et de Lag3, ce qui signifie que les cellules cérébrales saines ne peuvent plus absorber les amas d’alpha-synucléine pathogènes.

Les chercheurs affirment que l’anticorps Lag3 nivolumab/relatlimab, un médicament approuvé par la FDA en 2022 pour le traitement du cancer, pourrait jouer un rôle en empêchant les cellules d’absorber l’alpha-synucléine.

“L'anticorps anti-Lag3 a réussi à empêcher la propagation des graines d'alpha-synucléine dans les modèles murins et a montré une meilleure efficacité que l'épuisement de Lag3 en raison de l'association étroite d'Aplp1 avec Lag3”, explique Ted Dawson.

Cette recherche a des applications potentielles dans le traitement d’autres maladies neurodégénératives pour lesquelles il n’existe aucun remède, explique Mao. Dans la maladie d'Alzheimer, qui est associée à des symptômes de perte de mémoire, d'instabilité de l'humeur et de problèmes musculaires, les protéines tau se replient mal et s'agglutinent dans les neurones à des niveaux élevés, aggravant ainsi la maladie. Dans la recherche sur la maladie d'Alzheimer, Mao affirme que les scientifiques pourraient essayer de cibler Lag3, qui se lie également à la protéine tau liée à la démence, avec le même anticorps.

Avec le succès de l'utilisation de l'anticorps Lag3 chez la souris, Ted Dawson affirme que les prochaines étapes consisteraient à mener des essais d'anticorps anti-Lag3 chez des souris atteintes de la maladie de Parkinson et de la maladie d'Alzheimer. Les chercheurs de Johns Hopkins étudient également comment ils pourraient empêcher les cellules malsaines de libérer de l'alpha-synucléine pathogène.