Une nouvelle branche de l’oncologie, la neuroscience du cancer, offre de l’espoir pour les tumeurs cérébrales difficiles à traiter

Les cellules cancéreuses détournent les processus biologiques normaux, leur permettant ainsi de se multiplier. Par exemple, les tumeurs stimulent la construction de nouveaux vaisseaux sanguins, se construisant elles-mêmes des « autoroutes » pour fournir des nutriments. Les chercheurs connaissent l’infiltration des vaisseaux sanguins du cancer depuis des décennies, mais ce n’est qu’au cours des dernières années que les scientifiques de Stanford Medicine et leurs collègues ont découvert que les tumeurs ne se limitent pas au réseau routier du corps ; ils peuvent également infiltrer et exploiter ses « télécommunications ».

Pour le dire en termes physiologiques, les tumeurs ne font pas que développer des vaisseaux sanguins ; ils se connectent également au système nerveux. Certains cancers du cerveau établissent des connexions électriques fonctionnelles avec les nerfs voisins, puis utilisent les signaux électriques des nerfs à leurs propres fins, selon la recherche.

Les dernières découvertes, publiées le 1er novembre dans Naturedémontrent que ces tumeurs peuvent même détourner la machinerie biologique de la plasticité cérébrale, qui permet l’apprentissage, pour stimuler leur propre croissance.

Ces découvertes ont ouvert un nouveau domaine de la médecine appelé neuroscience du cancer. Il offre de nouvelles opportunités pour cibler certaines des formes de cancer les plus mortelles, notamment les tumeurs cérébrales qui sont presque toujours mortelles. Les scientifiques sont particulièrement intrigués par le potentiel de traitement du cancer des médicaments approuvés par la FDA et développés pour d’autres troubles neurologiques, tels que l’épilepsie. Il s’avère que plusieurs de ces médicaments interrompent les signaux neuronaux désormais connus pour alimenter certains cancers.

“Depuis 2015, lorsque nous avons publié pour la première fois que l’activité neuronale était à l’origine de la croissance du cancer dans plusieurs types de tumeurs cérébrales, il y a eu une explosion très intéressante d’études sur ces interactions”, a déclaré Michelle Monje, MD, Ph.D., professeur. de neurologie et des sciences neurologiques et auteur principal du nouveau Nature étude, dont les découvertes de l’équipe constituent le fondement de la neuroscience du cancer. “Il s’agit clairement d’un ensemble majeur d’interactions cruciales pour la biologie des tumeurs que nous avions manquées.”

Le talent caché des tumeurs

Pourquoi la capacité du cancer à s’infiltrer dans le système nerveux est-elle restée si longtemps cachée aux chercheurs ? L’accent mis sur la différence entre les cellules malignes et saines peut fournir une explication.

“Les gens ont tendance à considérer le cancer comme une maladie infectieuse, quelque chose qui se produit mais qui n’a rien à voir avec notre corps”, a déclaré Kathryn Taylor, Ph.D., auteur principal de l’étude. Nature étude et chercheur postdoctoral en neurologie et sciences neurologiques. “Alors qu’en réalité, en particulier dans les tumeurs pédiatriques, il s’agit d’une maladie du développement.”

De petits faux pas dans le développement sont à l’origine de certaines des pires tumeurs infantiles, a montré l’équipe de Monje.

Cela est vrai pour un type particulièrement horrible de cancer du cerveau, le gliome pontique intrinsèque diffus. Connu comme un gliome de haut grade, le DIPG apparaît dans le tronc cérébral qui contrôle les fonctions essentielles du corps telles que la respiration et le rythme cardiaque. Il s’entrelace avec des cellules saines, ce qui signifie qu’il ne peut pas être retiré chirurgicalement. Le taux de survie à cinq ans est de 1 %.

En 2011, Monje a montré que le DIPG provient d’un type de cellules cérébrales saines appelées cellules précurseurs des oligodendrocytes. Normalement, les OPC se transforment en cellules cérébrales qui produisent de la myéline isolante, une substance qui recouvre les nerfs et accélère leurs signaux électriques. Ce travail de « maintenance des neurones » nécessite que les cellules saines restent en communication étroite avec les neurones adjacents, recevant et répondant aux signaux électriques et chimiques des neurones.

Les cellules DIPG répondent aux mêmes signaux, mais les utilisent pour alimenter la croissance maligne, a démontré l’équipe de Monje.

“Le cancer envahit de manière diffuse et large le système nerveux parce que cela lui est avantageux”, a déclaré Monje. “Il s’intègre dans les circuits neuronaux.”

Câblé dans le cerveau

En 2019, l’équipe de Monje a publié une étude révolutionnaire montrant que le DIPG et des cancers similaires forment des synapses fonctionnelles avec les neurones. Les synapses sont les widgets du système nerveux qui permettent aux signaux électriques de traverser les espaces entre une cellule et la suivante. Grâce à ces connexions et à des moyens supplémentaires de signalisation électrique, environ la moitié de toutes les cellules de gliome d’une tumeur donnée ont un certain type de réponse électrique aux signaux provenant de neurones sains, a montré la recherche.

Les cellules cérébrales adjacentes se communiquent également des signaux grâce à des protéines qui traversent l’espace entre les cellules pour déclencher des réponses intracellulaires complexes. Ces réponses incluent des signaux moléculaires qui sont à la base de la plasticité neuronale nécessaire à l’apprentissage et à la mémoire. (Le cerveau change physiquement à mesure que nous apprenons ; ces signaux font partie de ce changement.)

La nouvelle étude examine les réponses tumorales au facteur neurotrophique dérivé du cerveau, ou BDNF, une protéine qui contribue à activer la plasticité cérébrale. Avec le BDNF, le cerveau peut renforcer les connexions synaptiques entre les cellules, renforçant ainsi un circuit neuronal qui se construit au fur et à mesure que nous apprenons.

Les tumeurs utilisent le BDNF de la même manière que les cellules cérébrales saines, ont montré les chercheurs : le BDNF se déplace des neurones vers les cellules tumorales pour déclencher une réaction en chaîne à l’intérieur de la tumeur qui aide finalement la tumeur à former des synapses plus nombreuses et plus fortes.

Au cours des études sur le BDNF dirigées par Taylor, une expérience clé a montré que lorsque la machinerie cellulaire déclenchée par le BDNF était activée plus fortement, les cellules tumorales répondaient avec des courants électriques plus forts, ce qui alimentait ensuite leur croissance. En d’autres termes, le cancer utilise la machinerie d’apprentissage du cerveau pour se développer.

“Nous avons regardé les enregistrements électrophysiologiques et voir cette augmentation était… Je n’oublierai jamais cela. C’était assez incroyable”, a déclaré Taylor. “Ce qui était si frappant dans cette découverte, c’est que non seulement les cellules peuvent se connecter, mais qu’elles répondent également de manière dynamique aux informations provenant de cellules cérébrales saines. La cellule tumorale ne se connecte pas seulement au réseau, elle augmente sa connexion à cette prise.”

Des recherches antérieures menées par l’équipe de Monje ont montré qu’un autre mécanisme impliqué dans la plasticité neuronale, piloté par une molécule de signalisation appelée neuroligine 3, fonctionne indépendamment du BDNF pour augmenter également les synapses neurones-gliomes.

Il est troublant de constater que les tumeurs utilisent l’activité cérébrale pour se développer, admet Taylor. “C’est la même activité électrique qui nous aide à penser, bouger, sentir, toucher et voir”, a-t-elle déclaré. “Le cancer s’en connecte et l’utilise pour se développer, envahir et même apparaître en premier lieu.”

Espoir de traitement

Mais comprendre ces interactions troublantes entre les tumeurs et le système nerveux sain présente de nouvelles options pour le traitement du cancer.

Dans le Nature étude, Taylor, Monje et leur équipe ont montré que les médicaments destinés au récepteur BDNF, qui ont été développés pour d’autres formes de cancer présentant des mutations affectant le récepteur, fonctionnent étonnamment bien pour ralentir la croissance du DIPG et d’autres gliomes qui n’ont généralement pas d’origine génétique. altérations de ce récepteur.

D’autres médicaments, notamment certains analgésiques, antiépileptiques et médicaments contre l’hypertension, ont également un potentiel pour lutter contre le cancer. Une compréhension détaillée de la façon dont les tumeurs exploitent les signaux nerveux pour se développer constitue un énorme pas en avant dans la recherche sur le traitement du cancer, car les scientifiques peuvent faire correspondre le contenu de l’« armoire à pharmacie » des médicaments neuroactifs approuvés par la FDA avec leurs nouvelles connaissances sur le fonctionnement des cancers.

L’arrêt des pires gliomes, y compris le DIPG, nécessitera un mélange de tactiques, issues des neurosciences du cancer et d’autres spécialités en oncologie, a déclaré Monje. Peut-être que les médecins pourraient commencer un traitement avec des médicaments neurologiques qui ralentissent la croissance des tumeurs, puis administrer des immunothérapies, telles que des cellules immunitaires spécialement conçues appelées cellules CAR-T, que son équipe étudie également comme traitement du DIPG, comme deuxième ligne d’attaque. Une telle stratégie pourrait donner aux traitements d’immunothérapie une longueur d’avance suffisante pour leur permettre de devancer les tumeurs à croissance rapide.

L’équipe de Monje prévoit également d’en apprendre davantage sur la façon dont les courants électriques stimulent la croissance tumorale. “Au fur et à mesure que nous découvrons des détails granulaires sur ces mécanismes sensibles au voltage, cela ouvrira tout un domaine supplémentaire de cibles thérapeutiques potentielles”, a-t-elle déclaré.

Les neurosciences du cancer offrent également des indices sur la manière de lutter contre les tumeurs situées en dehors du cerveau. Les nerfs envoient normalement des signaux aux cellules souches qui aident à réguler le développement et la réparation des organes sains, et la recherche démontre de plus en plus que ces signaux peuvent alimenter le cancer. “Le système nerveux joue un rôle d’une importance cruciale dans les cancers du pancréas, de la prostate, du sein, du côlon, de l’estomac, de la peau et de la tête et du cou – une très longue liste”, a déclaré Monje, ajoutant qu’il existe également des preuves que les tumeurs qui ont commencé en dehors du système nerveux Le système peut s’appuyer sur des signaux nerveux normaux une fois qu’ils envahissent le cerveau.

Espoir pour l’avenir

Pour Monje, qui a eu l’idée d’étudier le DIPG il y a plus de 20 ans, à une époque où la biologie de la maladie était totalement inconnue, les nouvelles options sont encourageantes. L’ancienne méthode de traitement de cette tumeur mortelle – une sorte d’approche du type « jeter les spaghettis au mur, en utilisant des médicaments non adaptés à la façon dont la tumeur se développe » – est révolue, a-t-elle déclaré.

“Il s’agit d’une tumeur connectée ; elle se connecte à l’ensemble du système nerveux. Nous devons la déconnecter”, a-t-elle déclaré. “Nous en savons désormais suffisamment sur cette maladie pour disposer de nombreux moyens vraiment rationnels pour essayer de la combattre.”

Les chercheurs ont contribué à la nouvelle étude de l’Institut des sciences Weizmann de Rehovot, en Israël ; Hôpital général du Massachusetts ; École de médecine de Harvard ; et le Broad Institute du Massachusetts Institute of Technology.