Une nouvelle ère dans le développement de médicaments

Pendant des décennies, un nombre important de protéines, essentielles au traitement de diverses maladies, sont restées inaccessibles aux traitements médicamenteux oraux. Les petites molécules traditionnelles ont souvent du mal à se lier aux protéines à surfaces planes ou nécessitent une spécificité pour des homologues protéiques particuliers. En règle générale, les produits biologiques plus volumineux pouvant cibler ces protéines nécessitent une injection, ce qui limite le confort et l’accessibilité pour le patient.

Dans une nouvelle étude publiée dans Nature Chimie Biologie, Des scientifiques du laboratoire du professeur Christian Heinis à l'EPFL ont franchi une étape importante dans le développement de médicaments. Leurs recherches ouvrent la porte à une nouvelle classe de médicaments disponibles par voie orale, répondant ainsi à un défi de longue date de l’industrie pharmaceutique.

“Il existe de nombreuses maladies pour lesquelles des cibles ont été identifiées, mais des médicaments permettant de les atteindre et de les atteindre n'ont pas pu être développés”, explique Heinis. “La plupart d'entre eux sont des types de cancer, et de nombreuses cibles de ces cancers sont des interactions protéine-protéine qui sont importantes pour la croissance tumorale mais ne peuvent pas être inhibées.”

L’étude s’est concentrée sur les peptides cycliques, qui sont des molécules polyvalentes connues pour leur haute affinité et spécificité dans la liaison avec des cibles pathologiques difficiles. Dans le même temps, le développement de peptides cycliques en tant que médicaments oraux s’est révélé difficile car ils sont rapidement digérés ou mal absorbés par le tractus gastro-intestinal.

“Les peptides cycliques présentent un grand intérêt pour le développement de médicaments, car ces molécules peuvent se lier à des cibles difficiles pour lesquelles il a été difficile de générer des médicaments à l'aide de méthodes établies”, explique Heinis. “Mais les peptides cycliques ne peuvent généralement pas être administrés par voie orale, sous forme de pilule, ce qui limite énormément leur application.”

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L'équipe de recherche a ciblé l'enzyme thrombine, qui est une cible critique de la maladie en raison de son rôle central dans la coagulation sanguine ; la régulation de la thrombine est essentielle à la prévention et au traitement des troubles thrombotiques tels que les accidents vasculaires cérébraux et les crises cardiaques.

Pour générer des peptides cycliques capables de cibler la thrombine et suffisamment stables, les scientifiques ont développé une stratégie de synthèse combinatoire en deux étapes pour synthétiser une vaste bibliothèque de peptides cycliques avec des liaisons thioéther, qui améliorent leur stabilité métabolique lorsqu'ils sont pris par voie orale.

“Nous avons désormais réussi à générer des peptides cycliques qui se lient à une cible pathologique de notre choix et peuvent également être administrés par voie orale”, explique Heinis. “À cette fin, nous avons développé une nouvelle méthode dans laquelle des milliers de petits peptides cycliques avec des séquences aléatoires sont synthétisés chimiquement à l'échelle nanométrique et examinés selon un processus à haut débit.”

Deux étapes, un pot

Le nouveau procédé comporte deux étapes et se déroule dans le même récipient réactif, une caractéristique que les chimistes appellent « un pot ».

La première étape consiste à synthétiser des peptides linéaires, qui subissent ensuite un processus chimique pour former une structure en forme d'anneau, en termes techniques, étant « cyclisés ». Cela se fait en utilisant des « liants bis-électrophiles » – des composés chimiques utilisés pour relier deux groupes moléculaires – pour former des liaisons thioéther stables.

Dans la deuxième phase, les peptides cyclisés subissent une acylation, un processus qui leur fixe des acides carboxyliques, diversifiant ainsi davantage leur structure moléculaire.

La technique élimine le besoin d'étapes de purification intermédiaires, permettant un criblage à haut débit directement dans les plaques de synthèse, combinant la synthèse et le criblage de milliers de peptides pour identifier les candidats ayant une affinité élevée pour des cibles de maladies spécifiques, dans ce cas, la thrombine.

En utilisant la méthode, le doctorat. L'étudiant à la tête du projet, Manuel Merz, a pu générer une bibliothèque complète de 8 448 peptides cycliques avec une masse moléculaire moyenne d'environ 650 Daltons (Da), légèrement au-dessus de la limite maximale de 500 Da recommandée pour les petites molécules disponibles par voie orale.

Les peptides cycliques ont également montré une forte affinité pour la thrombine.

Lorsqu'ils ont été testés sur des rats, les peptides ont montré une biodisponibilité orale allant jusqu'à 18 %, ce qui signifie que lorsque le médicament peptidique cyclique est pris par voie orale, 18 % de celui-ci pénètre avec succès dans la circulation sanguine et a un effet thérapeutique. Étant donné que les peptides cycliques administrés par voie orale présentent généralement une biodisponibilité inférieure à 2 %, augmenter ce chiffre à 18 % constitue une avancée substantielle pour les médicaments de la catégorie des produits biologiques, qui incluent les peptides.

Fixer des objectifs

En permettant la disponibilité orale de peptides cycliques, l’équipe a ouvert des possibilités de traitement d’une gamme de maladies difficiles à traiter avec des médicaments oraux conventionnels. La polyvalence de la méthode signifie qu'elle peut être adaptée pour cibler un large éventail de protéines, ce qui pourrait conduire à des avancées dans des domaines où les besoins médicaux ne sont actuellement pas satisfaits.

“Pour appliquer la méthode à des cibles de maladies plus difficiles, telles que les interactions protéine-protéine, il faudra probablement synthétiser et étudier de plus grandes bibliothèques”, explique Manuel Merz. “En automatisant d'autres étapes des méthodes, des bibliothèques contenant plus d'un million de molécules semblent être à notre portée.”

Dans la prochaine étape de ce projet, les chercheurs cibleront plusieurs cibles d’interaction protéine-protéine intracellulaire pour lesquelles il a été difficile de développer des inhibiteurs basés sur de petites molécules classiques. Ils sont convaincus que des peptides cycliques applicables par voie orale peuvent être développés pour au moins certains d’entre eux.