Une nouvelle méthode « one-two-punch » pour améliorer le traitement par inhibiteurs de points de contrôle pour les cancers, notamment le lymphome hodgkinien

Les thérapies par inhibiteurs de points de contrôle peuvent être considérées comme un « freinage » moléculaire du système immunitaire. Ces médicaments éliminent les barrières protéiques qui empêchent le système immunitaire de reconnaître et de cibler les cellules cancéreuses du corps. Bien qu'il existe plusieurs inhibiteurs de points de contrôle approuvés pour traiter différents types de cancer, de nombreux patients ne répondent pas ou ne développent pas de résistance aux régimes disponibles.

Une équipe de recherche Scripps a maintenant découvert que le ruxolitinib, un médicament immunosuppresseur approuvé, suralimentait les réponses des lymphocytes T lorsqu'il était utilisé avec des inhibiteurs de point de contrôle, renforçant ainsi leur efficacité dans la lutte contre le cancer. Ces résultats, publiés dans Science, sont soutenus par un essai clinique de phase I portant sur des patients atteints d'un lymphome hodgkinien, ainsi que par des modèles précliniques. L'article s'intitule « L'inhibition de JAK améliore l'immunothérapie par blocage des points de contrôle chez les patients atteints d'un lymphome hodgkinien ».

“Il y a beaucoup d'activité dans le développement de la prochaine génération d'immunothérapies, et nous regardons au-delà des thérapies qui ciblent directement les cellules T”, déclare le co-auteur principal John Teijaro, Ph.D., professeur au Département d'immunologie et de microbiologie. à Scripps Research.

Les lymphocytes T sont produits par le système immunitaire pour combattre les infections ainsi que le cancer. Les patients cessent souvent de répondre à l’immunothérapie aux points de contrôle lorsque leurs lymphocytes T commencent à diminuer.

Ce phénomène, appelé épuisement des lymphocytes T, se produit lorsque les lymphocytes T sont exposés de manière chronique aux cellules cancéreuses. Mais sur la base des résultats de travaux antérieurs, Teijaro et son équipe de recherche se sont demandé si un inhibiteur de JAK, comme le ruxolitinib, pourrait augmenter la production de lymphocytes T, tout en améliorant également les inhibiteurs de points de contrôle et leurs effets de « libération des freins ».

Les enzymes JAK sont des éléments importants de la voie JAK/transducteur de signal et activateur de transcription (STAT), une chaîne d'interactions entre les cellules et les protéines qui sont essentielles au développement des cellules immunitaires. La dérégulation de cette voie est associée à la fois à l’inflammation et au cancer. Les inhibiteurs de JAK limitent les signaux susceptibles de provoquer une inflammation, ce qui entraîne un « calme » du système immunitaire.

“Une grande partie de cela a commencé il y a environ 11 ans, lorsque nous avons découvert que le blocage d'une cytokine qui signale via la voie JAK/STAT, l'interféron de type 1, pouvait favoriser les réponses immunitaires et accélérer l'élimination du virus”, explique Teijaro. Bien que les inhibiteurs de JAK soient généralement utilisés pour traiter les maladies inflammatoires, il existe un lien génétique connu entre les mutations de JAK et le cancer, ajoute-t-il.

Pour déterminer quels inhibiteurs de JAK existants pourraient restaurer la fonction des cellules T épuisées, Teijaro et son équipe se sont tournés vers ReFRAME, une bibliothèque de réutilisation de médicaments construite par Calibr-Skaggs, la branche de découverte et de développement de médicaments de Scripps Research. ReFRAME permet aux chercheurs de trier rapidement des milliers de médicaments existants approuvés par la FDA et de déterminer s'ils pourraient traiter d'autres maladies graves. Grâce à ReFRAME, les chercheurs ont identifié le ruxolitinib comme concurrent.

Grâce à une gamme de modèles précliniques dans lesquels des souris présentaient diverses formes de cancer et d'infections virales persistantes, les chercheurs ont découvert que, par rapport à la thérapie par points de contrôle seule, l'association du traitement au ruxolitinib augmentait à la fois le nombre de cellules T et de cellules tueuses naturelles (NK), un autre type de cellule immunitaire qui limite la propagation du cancer.

Avec ces données précliniques en main, l'équipe s'est associée à Veronika Bachanova, MD, Ph.D., de l'Université du Minnesota, qui avait lancé un essai clinique de phase I auprès de 19 patients atteints d'un lymphome hodgkinien qui n'avaient pas répondu aux inhibiteurs de points de contrôle ou qui avaient rechuté après une première réponse.

“Parmi les patients atteints de tous les types de cancer, moins de 20 % répondent aux inhibiteurs de points de contrôle. Même dans les types de cancer qui répondent généralement bien, comme le lymphome hodgkinien, environ 10 à 20 % des patients ne répondent pas aux inhibiteurs de points de contrôle, et ils doivent être traités avec une chimiothérapie assez non spécifique et non curative”, explique le premier auteur Jaroslav Zak, chercheur postdoctoral à Scripps Research. “C'est très difficile de soigner ces patients.”

Mais deux ans après le début d’un traitement associant le ruxolitinib à l’inhibiteur de point de contrôle nivolumab – une norme de soins actuelle – 87 % des patients étaient encore en vie et 46 % ont complètement cessé de présenter des signes de progression du cancer.

“De manière anecdotique, nous savons avec certitude qu'au moins un patient a eu une très bonne réponse qui a duré au-delà des deux années de l'essai clinique”, explique Zak. “Contrairement à la chimiothérapie, ce traitement n'a pas seulement ralenti la maladie, mais l'a même inversée.”

Les cellules myéloïdes, un type de cellule immunitaire de la moelle osseuse, comptent parmi les lignes de défense les plus importantes de l'organisme contre les infections. Mais les cellules cancéreuses détournent souvent les cellules myéloïdes, ce qui entraîne une croissance tumorale et des métastases.

Un nombre élevé de cellules myéloïdes suppressives, présentes dans de nombreux types de tumeurs et provoquant de faibles réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, ainsi qu'un rapport élevé de cellules neutrophiles par rapport aux lymphocytes sont liés au mauvais pronostic de plusieurs cancers, dont le lymphome hodgkinien. . Mais l’utilisation de la thérapie combinée ruxolitinib a entraîné une réduction des deux indicateurs, tout en favorisant également les cellules T fonctionnelles.

“Nous recrutons désormais des cellules myéloïdes comme auxiliaires pour l'immunothérapie, car il semble que pour que les lymphocytes T augmentent en nombre et en fonctionnalité, le ruxolitinib doit moduler les cellules myéloïdes”, explique Teijaro.

Ces résultats étaient cependant inattendus. D’une part, des recherches antérieures ont montré que le ruxolitinib n’agissait pas seul pour traiter le cancer.

“Le ruxolitinib est en fait un médicament immunosuppresseur cliniquement approuvé pour la maladie chronique du greffon contre l'hôte. Le fait que nous ayons constaté des effets de renforcement du système immunitaire chez les patients traités avec ce médicament en utilisant une thérapie combinée était donc vraiment surprenant”, poursuit Zak.

“Cela suggère que certains médicaments peuvent effectivement avoir des effets de renforcement du système immunitaire, même si leur indication principale est de soulager la pathologie d'une maladie inflammatoire.”

Forts de leur succès, les chercheurs prévoient d’examiner si d’autres inhibiteurs de JAK sont encore plus efficaces que le ruxolitinib pour traiter le cancer. Ils conçoivent également des essais cliniques pour tester l’efficacité du ruxolitinib associé à des inhibiteurs de points de contrôle dans d’autres formes de cancer, y compris ceux liés aux tumeurs solides.

“Il est très rare d'avoir des preuves à l'appui de données précliniques et d'un essai clinique dans un seul article”, explique Teijaro. “Je fais cela depuis des décennies, et cela ne s'est jamais produit dans ma carrière. Nos résultats sont particulièrement intéressants car nous voyons déjà des patients bénéficier de cette combinaison et nous pensons que cela pourrait être appliqué à plusieurs cancers résistants à l'immunothérapie. “