Une nouvelle recherche indique que les lymphocytes T « de type tige » sont responsables de la colite ulcéreuse

Des scientifiques de l'Institut d'immunologie de La Jolla (LJI) ont mis en lumière la manière dont une population inhabituelle de cellules T peut provoquer une inflammation nocive chez les personnes atteintes de colite ulcéreuse, une maladie auto-immune qui provoque des lésions du gros intestin.

Leur nouvelle étude, publiée récemment dans Immunologie naturelleest le premier à montrer un lien entre les cellules T « de type tige » et la colite ulcéreuse chez les patients humains.

“Nous avons découvert une population de lymphocytes T qui pourrait être importante dans la maladie et pourrait contribuer à la rechute chez les patients atteints de colite ulcéreuse”, déclare le professeur émérite Pandurangan Vijayanand, MD, Ph.D. du LJI William K. Bowes, qui a co- a dirigé l'étude avec le professeur Mitchell Kronenberg, Ph.D. du LJI.

Les chercheurs espèrent un jour cibler cette population de lymphocytes T via un traitement médicamenteux. “Ces cellules pourraient constituer une cible très importante pour le traitement de la colite ulcéreuse et peut-être d'autres maladies auto-immunes”, explique Kronenberg.

Rechercher les origines de la colite ulcéreuse

Les lymphocytes T aident normalement l’organisme à combattre les agents pathogènes, tels que les virus et les bactéries. Dans les maladies auto-immunes, les cellules T du corps commencent par erreur à attaquer les tissus sains d’une personne. Chez les patients atteints de colite ulcéreuse, les lymphocytes T provoquent une inflammation chronique du gros intestin, entraînant des lésions tissulaires dévastatrices et des complications potentiellement mortelles. Environ la moitié des patients répondent aux traitements, mais les rechutes de la maladie sont très fréquentes.

Pour la nouvelle étude, l’équipe du LJI a combiné son expertise en immunologie, biologie cellulaire et génomique pour répondre à une question importante : d’où viennent toutes ces cellules T nocives ?

Les lymphocytes T typiques interagissent avec leurs cibles (telles que les antigènes viraux) et finissent par devenir dysfonctionnels, voire mourir, suite à une stimulation répétée. Le corps veut que les cellules T diminuent leurs réponses ou meurent après avoir accompli leur travail. Cela garantit que les cellules T ne traîneront pas et ne déclencheront pas d’inflammation hors cible.

Mais les cellules T de type tige ont puisé dans une fontaine de jouvence. “Ces cellules peuvent s'auto-renouveler et donner naissance à davantage de cellules ressemblant à des souches, mais elles peuvent également donner naissance à des cellules réellement pathogènes”, explique Kronenberg.

Une caractéristique d’identification de certaines cellules souches et cellules T de type souche est un gène appelé TCF1, qui agit dans le noyau pour contrôler l’expression de nombreux autres gènes. Dans des études précédentes, les chercheurs avaient découvert que ces cellules T de type tige sont courantes dans les modèles animaux de maladies auto-immunes, notamment le diabète et la colite ulcéreuse.

Lorsque les chercheurs ont examiné les gènes exprimés par ces cellules T souches, ils ont découvert que le gène TCF1 était une caractéristique qui distinguait ces cellules des autres types de cellules T.

Un examen plus approfondi des patients humains

Les chercheurs du LJI avaient besoin d'en savoir plus sur ces cellules T de type tige et de savoir si ces cellules pourraient être responsables du maintien de l'activation des cellules T dans une maladie chronique, telle que la colite ulcéreuse chez les patients humains.

L'équipe LJI a analysé des échantillons de tissus du côlon provenant de patients humains atteints de colite ulcéreuse. Ils ont examiné de près les transcriptomes individuels des lymphocytes T provenant de milliers de cellules, ce qui leur a indiqué quels gènes étaient actifs dans les lymphocytes T.

Cela a permis aux scientifiques d’identifier différents sous-ensembles de lymphocytes T présents dans les tissus malades. Les patients atteints de colite ulcéreuse présentaient une importante population de lymphocytes T de type tige dans le gros intestin. Ces cellules étaient particulièrement fréquentes dans les régions enflammées du gros intestin.

Cette découverte corrélative ne signifiait pas nécessairement que les cellules souches étaient à l’origine de la maladie. Pour savoir s’ils étaient les coupables, les chercheurs se sont tournés vers des modèles animaux et ont étudié le génome des cellules T présentes dans l’intestin de souris atteintes de colite. Ils ont découvert que les cellules souches étaient probablement les progéniteurs – ou la source – de plusieurs types de cellules T pathogènes.

Les chercheurs ont également montré qu’ils pouvaient déclencher une colite ulcéreuse en transférant à plusieurs reprises les cellules T de type tige dans des groupes de souris en bonne santé. La capacité des cellules à maintenir leur potentiel pathogène illustre leur fonction de « tige ».

Les chercheurs ont ensuite modifié certaines cellules T de type tige pour qu'elles ressemblent beaucoup moins à des cellules souches en supprimant le gène TCF1. Lorsqu’elles ont transféré ces cellules dans des modèles murins de colite ulcéreuse, les souris ont montré une réduction des lymphocytes T pathogènes.

Les données sur la souris ont renforcé l’idée selon laquelle ces cellules souches pourraient également être responsables de l’alimentation de la colite ulcéreuse – et du déclenchement des rechutes – chez les patients humains.

“Dans un modèle murin de colite, nous pourrions montrer que les cellules T de type tige sont nécessaires au maintien de la maladie”, explique Kronenberg. “Ces cellules pourraient être ce qui alimente continuellement le feu dans des conditions de stimulation antigénique répétée.”

Les chercheurs soulignent que les résultats actuels constituent des découvertes scientifiques fondamentales. “Ils ont besoin d'une validation approfondie avant de pouvoir conduire à des traitements chez l'homme”, explique Vijayanand.

Vijayanand s'intéresse particulièrement à l'étude des lymphocytes T de type tige, spécifiquement chez les patients atteints de colite ulcéreuse qui rechutent. Parallèlement, il mène des recherches pour déterminer comment cibler à terme ces cellules.

Kronenberg espère que la recherche pourra conduire à de nouveaux traitements contre la colite ulcéreuse qui aideront davantage de patients et réduiront le risque de rechute. Il dit que la nouvelle compréhension des cellules T de type tige pourrait également aider à faire la lumière sur les origines d’autres maladies auto-immunes.