Résumés graphiques. REST_SSO modifie directement l’épissage REST et l’expression du gène RE1, tandis que REST_SSO et SRRM4_ASO présentent tous deux des effets antitumoraux dans le SCLC/NEPCa. Crédit : 2024 Shimojo et al., L’oligonucléotide antisens à commutation d’épissure contrôlant le suppresseur de tumeur REST est un nouveau médicament thérapeutique pour le cancer neuroendocrinien, Thérapie moléculaire par les acides nucléiques
Les tumeurs neuroendocrines, notamment le cancer du poumon à petites cellules et le cancer neuroendocrinien de la prostate, sont très agressives et présentent un risque élevé de propagation. Cependant, de nombreuses personnes développent une résistance aux quelques options de traitement disponibles, ce qui entraîne de mauvais résultats pour les patients. Les chercheurs cherchent donc à développer de nouvelles méthodes thérapeutiques qui se concentrent sur les mécanismes moléculaires spécifiques à la maladie de ces tumeurs.
Dans un article publié dans Thérapie moléculaire – Acides nucléiquesune équipe de chercheurs de l’Université d’Osaka décrit une stratégie ciblant un de ces mécanismes, appelé épissage de l’ARN.
L’épissage de l’ARN est le processus par lequel les cellules éliminent certaines parties des molécules d’ARN messager (ARNm). Cela produit l’ARNm mature qui contient les instructions pour fabriquer une protéine pour un gène spécifique. Étant donné qu’un épissage incorrect de l’ARN peut entraîner des protéines dysfonctionnelles ou hyperactives, ce processus peut contribuer de manière significative au développement de maladies.
L’équipe s’est concentrée sur une protéine appelée RE1-silencing transcription factor (REST), qui réprime généralement certains gènes qui soutiennent les phénotypes neuroendocriniens. Il est intéressant de noter qu’une forme anormalement épissée de l’ARNm REST est exprimée à des niveaux élevés dans les tumeurs neuroendocrines.
« Un épissage incorrect de l’ARNm REST peut entraîner la perte de fonction de la protéine résultante, ce qui peut conduire au développement d’un cancer neuroendocrinien », explique Keishiro Mishima, auteur principal de l’étude. « Notre groupe a cherché à développer une méthode moléculaire qui pourrait être utilisée pour corriger les schémas d’épissage REST. »
L’épissage de REST est régulé par l’insertion du microexon N médiée par SRRM4, diminuant ainsi l’expression fonctionnelle de REST dans le SCLC/NEPCa. REST_SSO induit le saut de l’insertion du microexon N en interférant avec la liaison SRRM4, régulant ainsi à la hausse l’expression fonctionnelle de REST. Crédit : 2024 Shimojo et al., L’oligonucléotide antisens à commutation d’épissure contrôlant le suppresseur de tumeur REST est un nouveau médicament thérapeutique pour le cancer neuroendocrinien, Thérapie moléculaire par les acides nucléiques
L’équipe a utilisé des molécules appelées oligonucléotides de commutation d’épissage (SSO) à base d’acide nucléique ponté amido. Ces SSO ont été conçus pour interagir avec une portion spécifique de la molécule d’ARNm REST, lui permettant de s’épisser dans sa forme normale.
Les chercheurs ont implanté des cellules cancéreuses neuroendocrines sous la peau de souris de laboratoire pour former des tumeurs. Ils ont ensuite injecté aux souris, dans l’abdomen, une solution saline ou de la SSO, surveillé la croissance tumorale et prélevé des échantillons de sang.
« Nous avons examiné les niveaux de certains marqueurs biochimiques dans les échantillons de sérum des souris pour nous assurer que le traitement SSO n’induisait aucune toxicité hépatique », explique Masahito Shimojo, auteur principal. « En parallèle, nous avons traité des lignées cellulaires cancéreuses neuroendocrines en culture avec les SSO pour obtenir des données in vitro à l’appui de nos résultats in vivo. »
Le traitement REST SSO a entraîné une diminution considérable du nombre de cellules cancéreuses viables par rapport au traitement témoin. De plus, une taille tumorale significativement réduite a été observée chez les souris injectées avec REST SSO. L’équipe a ensuite mené d’autres analyses moléculaires pour examiner les profils d’expression des gènes que REST réprime généralement dans des conditions normales.
Effets antitumoraux après administration de REST_SSO chez des souris xénogreffes porteuses de tumeurs provenant des cellules PCa. a, Volume tumoral relatif. b, Test AST/ALT utilisant des échantillons de sang obtenus le jour 9. c, Poids corporel. d, Images de tumeurs obtenues dans différents groupes. e, Les niveaux de REST_SSO dans la tumeur, le foie et les reins ont été analysés. Crédit : 2024 Shimojo et al., L’oligonucléotide antisens à commutation d’épissure contrôlant le suppresseur de tumeur REST est un nouveau médicament thérapeutique pour le cancer neuroendocrinien, Thérapie moléculaire par les acides nucléiques
« Après le traitement, les niveaux d’expression génétique contrôlés par REST ont diminué de manière significative dans les tumeurs traitées par SSO par rapport aux tumeurs traitées par contrôle », explique Shimojo. « Cela indique que le SSO favorise la restauration de la fonction REST. »
Dans l’ensemble, l’étude démontre que cette approche thérapeutique unique et nouvelle est prometteuse pour les cancers neuroendocrines intraitables.
Plus d’information:
Keishiro Mishima et al, L’oligonucléotide antisens à commutation d’épissure contrôlant le suppresseur de tumeur REST est un nouveau médicament thérapeutique pour le cancer neuroendocrinien, Thérapie moléculaire – Acides nucléiques (2024). DOI: 10.1016/j.omtn.2024.102250
Fourni par l’Université d’Osaka
Citation: Une stratégie d’épissage de l’ARN corrige le gène suppresseur de tumeur dans les cancers neuroendocrines (3 juillet 2024) récupéré le 3 juillet 2024 à partir de
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