Bénéfice significatif observé dans un essai de phase III sur un médicament expérimental contre les maladies rénales

Dans un essai clinique mené auprès de patients atteints d'insuffisance rénale chronique, un médicament expérimental a réduit de manière significative l'albuminurie (albumine dans l'urine, signe de lésions rénales) chez 50 % des participants. Lorsque le médicament expérimental était associé à un médicament de soins standard, 70 % des participants auraient connu une réduction significative de l'albuminurie.

Les résultats ont été publiés dans La Lancette. L'auteur principal de l'article est le Dr Katherine Tuttle, professeur clinicien de néphrologie à la faculté de médecine de l'Université de Washington et directrice exécutive de la recherche à Providence Inland Northwest Health à Spokane.

Le candidat médicament, BI 690517, est conçu pour inhiber la production d'aldostérone par l'organisme, une hormone qui équilibre les niveaux de sodium et de potassium pour aider à réguler la pression artérielle. Cependant, une trop grande quantité d'aldostérone accélère la progression de la maladie rénale.

Le défi, a-t-elle expliqué, est que deux classes de traitements standard pour les maladies rénales, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) et les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA), ont tendance à augmenter les niveaux d'aldostérone à long terme. Les inhibiteurs de l'aldostérone eux-mêmes, tout en réduisant l'inflammation des organes et en empêchant la progression de la maladie rénale vers une insuffisance rénale, peuvent permettre au potassium sanguin d'atteindre des niveaux dangereux, un état appelé hyperkaliémie, entre autres effets secondaires défavorables.

Ces considérations ont façonné la conception de l’essai.

“Les participants devaient prendre un ACE ou un ARA à la dose maximale tolérée pendant au moins quatre semaines avant de pouvoir participer à l'étude”, a déclaré Tuttle. “Et nous avons ajouté un autre médicament, un inhibiteur du SGLT2 appelé empagliflozine, comme traitement de fond pour les participants.”

Bien que les inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose-2 (SGLT2) aient été initialement développés pour abaisser la glycémie, ils sont de puissants médicaments protecteurs des reins. Tuttle les a qualifiés de « les plus grandes avancées que nous ayons réalisées dans le domaine des maladies rénales depuis 30 ans ». L’un de leurs avantages secondaires, a-t-elle noté, est d’atténuer le risque d’hyperkaliémie.

“Cela nous a donné l'occasion de tester l'efficacité du BI 690517 pour augmenter la protection des reins et également pour réduire l'effet secondaire majeur qui limitait l'utilisation d'agents inhibiteurs de l'aldostérone”, a déclaré Tuttle. “S'assurer qu'un inhibiteur du SGLT2 était en arrière-plan pour les participants était une caractéristique de conception importante.”

L’essai a débuté en février 2022 et s’est terminé en juillet 2023. Les 714 participants ont reçu un diagnostic formel de maladie rénale et ont été randomisés pour recevoir un traitement initial de huit semaines par empagliflozine ou un placebo apparié. Par la suite, 586 participants ont été répartis au hasard pour recevoir soit le BI 690517 à une dose quotidienne de 3 mg, 10 mg ou 20 mg, soit un placebo apparié, pendant 14 semaines.

La mesure de l'efficacité était la réduction de l'albuminurie. Une réduction cliniquement significative des taux d'albuminurie (30 % ou plus) s'est produite chez la moitié des participants randomisés pour recevoir le BI 690517 seul. Le pic de réponse a été observé avec des doses de 10 mg. Un nombre nettement plus important de participants, 70 %, ayant reçu à la fois du BI 609517 et de l'empagliflozine, ont obtenu une réduction cliniquement significative de l'albuminurie.

Dans l'étude, le BI 690517 était également associé à des taux d'hyperkaliémie plus élevés que le placebo, mais la plupart des cas ne nécessitaient pas d'intervention médicale, ont écrit les chercheurs. En observant les effets apparents d'amélioration de l'empagliflozine sur l'hyperkaliémie, ils ont noté que « l'ampleur de la réduction du potassium par l'empagliflozine est conforme aux méta-analyses récemment rapportées incluant près de 50 000 participants ».

Ces résultats éclaireront un essai clinique de phase III, dirigé par Oxford Population Health en Angleterre, visant à tester le médicament candidat auprès de 11 000 patients participants dans le monde entier, a déclaré Tuttle.

“Nous pensons qu'il s'agit de résultats à fort impact”, a-t-elle déclaré. “Soixante-quinze pour cent de toutes les personnes dialysées souffrent de diabète ou d'une maladie rénale hypertensive, et ces agents – si nous pouvons faire les choses correctement en termes de sensibilisation, d'accès et de détection à un stade où il est traitable – pourraient rendre la dialyse presque obsolète. à portée de main.”

Tuttle et d'autres chercheurs de l'étude ont conseillé Boehringer Ingelheim, le fabricant du BI 690517.

“Nous savons depuis plusieurs décennies que l'aldostérone est un facteur majeur d'inflammation et de fibrose dans les reins et également dans le cœur. Il a simplement été très difficile de la cibler thérapeutiquement”, a déclaré Tuttle.