La thérapie génique spécifique à un circuit apporte un nouvel espoir pour le traitement de la maladie de Parkinson

Des chercheurs de l’Institut de technologie avancée de Shenzhen (SIAT) de l’Académie chinoise des sciences (CAS) et leurs collaborateurs ont développé une stratégie de thérapie génique pour manipuler sélectivement les circuits affectés par la maladie de Parkinson et atténuer les principaux symptômes moteurs de la maladie de Parkinson chez les rongeurs et les non-humains. animaux primates.

L’étude a été publiée dans Cellule le 2 novembre.

La maladie de Parkinson, caractérisée par la perte des neurones dopaminergiques du mésencéphale, est l’une des maladies neurodégénératives les plus courantes chez les personnes âgées, touchant plus de 6 millions de personnes dans le monde.

Les neurones épineux moyens exprimant les récepteurs de la dopamine exprimant D1 et D2 (D1-MSN et D2-MSN, respectivement) constituent 90 % des neurones du striatum. D1-MSN et D2-MSN reçoivent tous deux une innervation dopaminergique de la substance noire pars compacta (SNc), tout en jouant des rôles opposés dans le contrôle des mouvements.

Les D1-MSN qui se projettent vers le segment interne du globus pallidus (GPi) et la substance noire pars reticulata (SNr) constituent la voie directe et favorisent le mouvement. En revanche, les D2-MSN qui se projettent vers le segment externe du globus pallidus (GPe) forment la voie indirecte et médient l’inhibition du mouvement.

Dans la maladie de Parkinson, la déplétion en dopamine provoque une hypoactivité de la voie directe et une hyperactivité de la voie indirecte, entraînant divers symptômes moteurs.

Le traitement à base de lévodopa (L-Dopa), qui aide à restaurer le fonctionnement du système dopaminergique, constitue le traitement de base de la maladie de Parkinson. Malheureusement, presque tous les patients recevant un traitement à long terme par L-Dopa souffrent de complications motrices (par exemple, fluctuations motrices et dyskinésie). Ainsi, des traitements précis, efficaces et stables sont grandement nécessaires.

Étant donné que le SNr reçoit une projection dense des D1-MSN et aucune projection des D2-MSN, les chercheurs ont proposé que les D1-MSN puissent être marqués sélectivement en injectant un virus adéno-associé rétrograde (AAV) très efficace dans le SNr, puis être exclusivement manipulé en introduisant des éléments régulateurs de l’activité neuronale dans l’AAV rétrograde.

Pour atteindre les objectifs ci-dessus, ils ont développé une nouvelle capside d’AAV, AAV8R12, pour un marquage rétrograde efficace du D1-MSN dans le striatum ainsi qu’un nouveau promoteur G88P2/3/7 avec une forte activité D1-MSN. Avec un effecteur chimiogénétique rM3D correspondant à l’administration systémique du médicament d’activation, cette stratégie de thérapie génique a pu activer spécifiquement D1-MSN et ainsi piloter la voie directe médiée par D1-MSN.

Les symptômes moteurs typiques tels que la bradykinésie, la rigidité et les tremblements ont été grandement améliorés dans les modèles de primates atteints de la maladie de Parkinson après l’application de l’approche spécifique au circuit ciblant les D1-MSN. Par exemple, la bradykinésie a été considérablement réduite, les tremblements ont été complètement éliminés et les capacités motrices ont été restaurées.

Contrairement au traitement par L-Dopa qui active de manière non spécifique le système dopaminergique dans le cerveau et les organes périphériques, cette nouvelle approche manipule avec précision la voie directe médiée par D1-MSN.

En plus de son efficacité thérapeutique, cette thérapie génique manipulatrice de circuits a un début plus rapide et une durée plus longue que le traitement à la L-Dopa. Le soulagement des symptômes après l’administration d’un seul médicament dure plus de 24 heures, contre une fenêtre thérapeutique typique de six heures pour la L-Dopa. Les complications motrices telles que la dyskinésie observées après le traitement par L-Dopa étaient absentes après l’application de la thérapie génique sur une période prolongée (c’est-à-dire plus de huit mois).

En plus de montrer son potentiel pour traiter la maladie de Parkinson, cette thérapie génique manipulatrice de circuits ouvre la voie au développement futur de stratégies thérapeutiques ciblées basées sur des circuits pour d’autres troubles cérébraux.