Les scientifiques identifient les nœuds de différenciation des lymphocytes T pour améliorer la lutte contre le cancer

Les lymphocytes T sont le composant clé du système immunitaire impliqué dans la destruction du cancer. Les tumeurs produisent des signaux qui désactivent ces cellules T, en partie en les forçant à se différencier (à mûrir) progressivement dans un état hypofonctionnel appelé épuisement.

Les scientifiques de l’hôpital de recherche pour enfants St. Jude ont examiné de manière approfondie les facteurs de transcription impliqués dans les états de différenciation des lymphocytes T dans le cancer. Ils ont ensuite utilisé ces informations pour améliorer l’activité anticancéreuse dans des modèles précliniques en favorisant ou en bloquant la différenciation des lymphocytes T. Les résultats, qui ont des implications pour l’immunothérapie du cancer, ont été publiés aujourd’hui dans Nature.

Les lymphocytes T sont utilisés en thérapie cellulaire adoptive (ACT) pour cibler et tuer les cellules cancéreuses. Parmi les ACT, les lymphocytes T du récepteur d’antigène chimérique (CAR) ont montré une efficacité clinique dans les cancers du sang, mais n’ont pas été aussi efficaces dans les tumeurs solides. Cette variation d’efficacité est en partie due au fait que les tumeurs favorisent l’épuisement des lymphocytes T, dans lequel les cellules sont moins efficaces pour tuer activement le cancer. Les scientifiques ont montré qu’ils pouvaient interrompre avec précision le processus de différenciation, améliorant ainsi l’efficacité antitumorale.

« Les lymphocytes T sont la pierre angulaire de l’immunothérapie tumorale, et nous avons trouvé une nouvelle façon de reprogrammer les lymphocytes T pour les rendre plus efficaces », a déclaré Hongbo Chi, Ph.D., Département d’immunologie de St. Jude. “Nous pouvons les pousser vers un état spécialisé afin qu’elles puissent devenir des cellules tueuses de tumeurs plus fonctionnelles.”

Modifier la différenciation pour se diriger vers les cellules T tueuses du cancer

La différenciation des lymphocytes T est conceptuellement similaire à une rivière qui coule le long d’une montagne. Le sommet de la montagne est la cellule précurseur et le bas une cellule épuisée. L’état souhaité se situe entre ces deux extrêmes – comme avoir un lac au milieu d’une montagne – et est suffisamment différencié, mais pas trop, pour avoir une forte prolifération et une activité anticancéreuse efficace. Le lac reçoit l’eau d’en haut mais dispose également d’un ruisseau qui la draine constamment plus bas sur la pente. Sans interruption, toute l’eau du lac finira par s’écouler par la rivière qui descend en contrebas – toutes les cellules T seront épuisées.

Les scientifiques ont trouvé un moyen d’augmenter le débit d’eau par le haut et de bloquer la rivière drainant le lac, ce qui entraînerait une plus grande accumulation d’eau dans le lac ou, plus précisément, davantage de cellules T qui tuent efficacement les tumeurs. Par exemple, lorsque les chercheurs ont supprimé le proto-oncogène 1 (ETS1) du facteur de transcription ETS1, la quantité de cellules T tuant le cancer a augmenté en améliorant la différenciation vers l’état intermédiaire (augmentation du flux dans le lac).

D’autre part, l’inactivation de la protéine de liaison du signal de recombinaison du facteur de transcription pour la région J de l’immunoglobuline kappa (RBPJ) a augmenté l’accumulation de cellules T à l’état intermédiaire en bloquant la différenciation terminale (barrage de la rivière au bord du lac). Chaque approche a montré une activité antitumorale nettement accrue.

Encore plus prometteur, lorsque les chercheurs ont combiné leurs cellules T modifiées avec un type d’immunothérapie appelé blocage des points de contrôle immunitaire, ils ont encore augmenté l’activité antitumorale.

“Nous avons fourni de nouvelles stratégies potentielles pour améliorer l’immunothérapie”, a déclaré le co-premier auteur Peipei Zhou, Ph.D., Département d’immunologie de St. Jude. “Nous avons augmenté la quantité de cellules T anticancéreuses en les différenciant des précurseurs en amont, et nous pourrions également bloquer la différenciation terminale pour augmenter l’accumulation de cellules fonctionnelles. Les deux approches ont amélioré l’efficacité antitumorale dans nos modèles de blocage des points de contrôle immunitaires.”

Alors que le travail a été effectué sur des modèles murins, les chercheurs ont utilisé des données bioinformatiques provenant d’échantillons cliniques humains pour vérifier que ces mêmes gènes sont importants dans ces processus chez l’homme.

Cartographie du parcours de différenciation des cellules T épuisées

Les lymphocytes T infiltrent les tumeurs pour effectuer leur travail de destruction. Les chercheurs ont cartographié les facteurs de transcription exprimés dans les cellules T infiltrant les tumeurs. Leurs travaux ont montré quels facteurs de transcription individuels et leurs réseaux sont responsables de chaque état de différenciation des lymphocytes T, fournissant ainsi des cibles pour améliorer l’immunothérapie.

“Nous avons créé une carte pour le domaine de la différenciation et de l’épuisement des lymphocytes T dans les tumeurs, sur la base du dépistage génétique de perte de fonction à haute dimension”, a déclaré le co-premier auteur Hao Shi, Ph.D., Département de St. Jude. Immunologie. “Cette carte fournira un guide auquel les futurs chercheurs pourront se référer et l’utiliser pour identifier les moyens d’améliorer les immunothérapies basées sur les lymphocytes T.”

Alors que les tentatives précédentes visant à comprendre l’épuisement des lymphocytes T se concentraient sur une molécule individuelle ou un facteur de transcription, cet examen était plus complet. Cela a permis aux chercheurs de documenter l’intégralité des réseaux de régulation génétique impliqués.

“Nous avons fourni l’image la plus complète des facteurs de transcription dans les cellules T à l’intérieur d’une tumeur jamais créée”, a déclaré Zhou.

“Un tel réseau transcriptionnel causal fournit de nouvelles informations sur la différenciation des lignées, un processus fondamental en biologie”, a ajouté Shi.

Le groupe a réalisé cet exploit en utilisant le criblage CRISPR-Cas9 unicellulaire, une technologie d’édition génétique qui analyse le profilage de l’expression génique de cellules individuelles après avoir éliminé sélectivement les facteurs de transcription dans un criblage complet. Les facteurs de transcription sont des protéines qui régulent directement l’expression des gènes. En examinant le modèle d’expression génique d’un lymphocyte T individuel, les chercheurs ont pu les comparer pour déterminer quels facteurs de transcription inactivés affectaient le plus la différenciation des lymphocytes T et leur activité anticancéreuse.

“La même approche pourrait être plus largement applicable pour accroître nos connaissances dans de nombreux contextes biologiques au-delà des cellules T et de l’immunologie”, a déclaré Chi. “Nous avons montré que cette nouvelle technologie, le criblage CRISPR unicellulaire in vivo, peut conduire à de nouvelles découvertes biologiques. Je pense que nous sommes à l’avènement de quelque chose de vraiment passionnant.”