Un essai de thérapie cellulaire pour le traitement du lymphome à haut risque conduit à une désignation de percée par la FDA

La thérapie cellulaire CAR-T, qui cible une protéine spécifique à la surface des cellules cancéreuses, provoque le rétrécissement ou la disparition des tumeurs chez environ la moitié des patients atteints de lymphome à grandes cellules B qui n’ont pas connu d’amélioration avec les traitements de chimiothérapie.

Mais si le traitement CAR-T échoue ou si le cancer réapparaît (ce qui arrive chez environ la moitié des patients), le pronostic est sombre. La durée médiane de survie après une rechute est d’environ six mois.

Aujourd’hui, un essai clinique de phase 1 mené à Stanford Medicine a révélé qu’une nouvelle thérapie cellulaire CAR-T qui cible une protéine différente à la surface des cellules cancéreuses améliorait considérablement les résultats de ces patients.

Plus de la moitié des 38 personnes participant à l’essai, dont 37 avaient déjà rechuté après le traitement initial par CAR-T, ont connu une réponse complète de leur cancer. Plus de la moitié des patients traités ont survécu au moins deux ans après le traitement.

« En moyenne, les patients inclus dans cet essai avaient déjà reçu quatre lignes de traitement », a déclaré le professeur adjoint de médecine et chercheur principal de l’essai, Matthew Frank, MD, Ph.D. « Ces patients n’ont plus d’options curatives probables et ils ont peur. La moitié d’entre eux mourront dans les cinq à six mois. Mais dans cet essai, nous avons constaté un taux très élevé de réponses complètes durables, ce qui signifie que leurs cancers sont devenus indétectables. »

« Une thérapie révolutionnaire »

La thérapie CAR-T originale, approuvée par la Food and Drug Administration en 2017, consiste à prélever des cellules immunitaires du patient et à insérer un gène pour aider les cellules à attaquer une protéine appelée CD19 à la surface des cellules du lymphome. La nouvelle version de la thérapie cible plutôt une molécule appelée CD22.

En septembre 2022, la FDA a désigné la thérapie CAR-T ciblant CD22 pour le lymphome à grandes cellules B comme une thérapie révolutionnaire, une mesure destinée à accélérer le développement et l’examen de médicaments particulièrement prometteurs qui pourraient apporter une amélioration substantielle par rapport aux thérapies existantes pour des maladies graves.

L’étude a été conçue et menée entièrement à Stanford Medicine.

« Cet essai est un exemple de ce que signifie transférer une idée issue d’études précliniques sur des animaux jusqu’au patient dans un centre médical universitaire », a déclaré David Miklos, MD, Ph.D., professeur de médecine et chef du service de transplantation de moelle osseuse et de thérapie cellulaire.

« Il est remarquable que la FDA, après avoir examiné nos données préliminaires, nous ait contactés pour nous inciter à demander la désignation de thérapie révolutionnaire, plutôt que d’attendre que nous les contactions. Cela nous aidera considérablement à passer à des essais cliniques de plus grande envergure. »

Un essai de phase 2 plus vaste, dirigé par Frank, est désormais en cours sur plusieurs sites à travers le pays.

Miklos est l’auteur principal de l’étude, qui a été publiée le 9 juillet dans La Lancette. Frank, professeur adjoint de médecine, John Baird, MD, et la chercheuse postdoctorale Anne Kramer, MD, Ph.D., sont les principaux auteurs de la recherche.

La thérapie par cellules CAR-T a été approuvée pour la première fois par la FDA comme traitement du lymphome diffus à grandes cellules B récidivant ou résistant au traitement et pour les enfants et les jeunes adultes de moins de 25 ans atteints de leucémie lymphoblastique aiguë.

Six thérapies à base de cellules CAR-T sont désormais approuvées pour plusieurs types de lymphomes, de myélomes multiples et de leucémies lymphoblastiques aiguës. Quatre de ces thérapies ciblent le CD19, qui se trouve à la surface des cellules B saines et cancéreuses ; deux ciblent une autre protéine à la surface des cellules appelée agent de maturation des cellules B.

La protéine CD22 est une autre protéine présente à la surface des cellules B matures. Les chercheurs l’envisagent depuis un certain temps comme deuxième cible possible pour la thérapie cellulaire CAR-T. En effet, bien que la thérapie cellulaire CAR-T ciblant la CD19 soit généralement efficace, de nombreux patients rechutent rapidement lorsque les cellules cancéreuses découvrent comment réduire la quantité de CD19 à leur surface ou que leurs cellules immunitaires artificielles s’épuisent à la suite d’une attaque prolongée.

Plusieurs essais ont expérimenté l’ingénierie de cellules CAR-T qui reconnaissent à la fois CD19 et CD22, explorant si une double salve d’attaques pourrait éliminer les cellules cancéreuses avant qu’elles n’apprennent à échapper au traitement.

Ces efforts ont rencontré un succès mitigé. Si davantage de personnes atteintes de leucémie lymphoblastique aiguë ont répondu à la thérapie CAR-T à double cible, les résultats pour les personnes atteintes de lymphome ont été plus mitigés.

Dans un essai mené à Stanford Medicine, la thérapie s’est révélée efficace dans une certaine mesure, mais pas plus que le ciblage du seul CD19. Frank, Miklos et leurs collègues se sont demandés ce qui se passerait si seul le CD22 était ciblé.

Une nouvelle cible

Les chercheurs ont recueilli des cellules immunitaires appelées cellules T auprès de 38 patients atteints d’un lymphome à grandes cellules B dont les cancers avaient commencé à se développer après des traitements antérieurs, notamment une chimiothérapie. Tous les patients, sauf un, avaient également progressé après une thérapie CAR-T ciblant le CD19 ; les cellules cancéreuses du patient restant n’exprimaient pas le CD19 à leur surface.

Les lymphocytes T ont été cultivés et génétiquement modifiés pour cibler le CD22 au laboratoire de médecine cellulaire et génétique de Stanford Medicine, en partenariat avec le Center for Cancer Cell Therapy. Ils ont ensuite été réinjectés aux patients dont ils étaient issus.

Parmi les 38 patients, 68 % ont vu leur cancer régresser et 53 % ont obtenu une réponse complète, ce qui signifie que leur cancer n’était plus détectable.

« Il ne s’agit pas seulement d’un taux de réponse élevé, mais de nombreuses rémissions ont été assez durables sur une période médiane de suivi de 30 mois », a déclaré Frank. « Si cela se confirme dans des essais de plus grande envergure, cela dépassera les autres options thérapeutiques dont nous disposons pour ces patients. » De plus, la plupart des patients ont connu des effets secondaires minimes et gérables.

Les résultats de l’essai sont les premiers d’une série d’obstacles que la thérapie cellulaire CAR-T ciblant CD22 devra franchir pour être approuvée par la FDA pour une utilisation clinique de routine chez les personnes atteintes d’un lymphome à grandes cellules B intraitable. Selon Miklos, cela met également en évidence les avantages de l’association de la médecine et de la recherche.

« Nous avons mené les études précliniques à Stanford Medicine, appliqué les résultats dans nos centres de fabrication de cellules et de thérapie cellulaire contre le cancer, et soigné les patients ici », a déclaré Miklos. « Ce pipeline nous permet de tirer parti de nos recherches et de nos résultats cliniques de manière itérative. Si quelque chose ne fonctionne pas, nous pouvons recentrer et réorganiser notre approche pour nous orienter rapidement vers de nouvelles approches pour aider nos patients. »

« Il est rare qu’un centre médical universitaire obtienne le statut de centre révolutionnaire », a noté Frank. « C’est une leçon d’humilité. Des essais de plus grande envergure doivent être menés à bien et l’approbation de la FDA n’est pas garantie, mais c’est une grande réussite pour tous les membres de l’équipe et un signe d’espoir pour les patients et leurs soignants. »

Des chercheurs du Chang Gung Memorial Hospital de Linkou, Taoyuan, Taiwan et du Cancer Center d’Amsterdam, qui travaillent actuellement à Stanford, ont contribué à ces travaux.