La réponse circadienne au stress donne un aperçu de la communication métabolique via l’épigénome mitochondrial

Qui a besoin de science-fiction quand on a les mitochondries ? Il y a des milliards d’années, les premières cellules végétales et animales ont été infectées par des protobactéries qui cherchaient refuge contre le monde extérieur. Au fil du temps, ces bactéries ont formé une symbiose avec nos ancêtres, éliminant l’oxygène nocif de leurs cellules tout en recevant en retour de la nourriture et un foyer.

Aujourd’hui, ces premiers envahisseurs occupent presque toutes les cellules eucaryotes, utilisant l’oxygène pour former le principal carburant vital, l’ATP. Au cours de leur longue occupation au centre de l'environnement cellulaire, les mitochondries ont développé de nombreuses autres fonctions qui font partie intégrante de la vie, par exemple la régulation de la mort et de la différenciation cellulaires, les réponses cellulaires au stress, ainsi que l'équilibre calcique et l'immunité.

En fait, nous dépendons tellement de ces organites que les problèmes liés aux mitochondries sont associés à de nombreuses maladies, notamment le cancer, le diabète, l'infertilité et la maladie d'Alzheimer. Comprendre comment les mitochondries remplissent tous leurs rôles cruciaux constitue donc un défi majeur et permanent en biologie.

Essentielles à leur fonction, les mitochondries contiennent leur propre ADN, dont la structure est différente de celle de l’ADN de notre noyau. Représentant un vestige de leur passé bactérien, le génome mitochondrial contient des gènes importants pour la production d’énergie.

Pendant longtemps, on a pensé que le contrôle du génome mitochondrial était relativement simple, avec par exemple seulement quelques protéines clés responsables de l'expression des 37 gènes présents dans l'ADN mitochondrial humain. Cependant, il est de plus en plus admis que les choses ne sont peut-être pas aussi simples qu’il y paraît à première vue.

Deux découvertes clés d'autres groupes de recherche nous ont particulièrement intéressés : 1) L'ADN mitochondrial présente des modifications chimiques telles que la méthylation, dont on sait qu'elles existent dans notre génome nucléaire principal et qui régulent l'expression des gènes. 2) Les protéines responsables de l'expression des gènes de notre génome nucléaire (facteurs de transcription) se trouvent dans les mitochondries, même si on pensait auparavant qu'elles n'y jouaient aucune fonction.

Dans cette optique, nous avons voulu étudier quelles parties du génome mitochondrial présentent des modifications chimiques, comment ces modifications varient en réponse au stress environnemental et si ces modifications sont liées d'une manière ou d'une autre à la présence de facteurs de transcription nucléaires.

Afin d'examiner les modifications chimiques dans le génome mitochondrial (appelé épigénome), mes collègues et moi-même de l'Université d'Uppsala et de Linköping, en Suède, avons exposé de jeunes poulets à des conditions d'éclairage imprévisibles au cours de leur développement. On sait que ce léger stress perturbe les rythmes circadiens normaux, provoquant un stress physiologique qui, selon nous, aurait un impact sur les mitochondries.

Ensuite, nous avons extrait l’ADN du centre sensible à la lumière du cerveau des oiseaux et utilisé un anticorps pour lier l’ADN mitochondrial méthylé. En lisant la séquence de cet ADN méthylé chez des oiseaux mâles et femelles stressés et non stressés, nous avons pu identifier des régions de l'ADN mitochondrial qui étaient différentiellement méthylées à la fois en raison de perturbations circadiennes et en raison du sexe.

Comme nous l’avions supposé, il existait effectivement des régions d’ADN différentiellement méthylé dans tout le génome mitochondrial qui répondaient à notre facteur de stress. Il est intéressant de noter que les schémas de méthylation étaient différents selon que les oiseaux étaient mâles ou femelles, ce qui indique que les réponses au stress mitochondrial varient selon le sexe.

Ces résultats ne constituent toutefois qu’une partie de l’histoire. Il était crucial pour notre étude de déterminer si les régions de méthylation pouvaient être associées d’une manière ou d’une autre aux facteurs de transcription nucléaires précédemment découverts cachés dans les mitochondries.

En faisant correspondre les séquences d'ADN des régions méthylées avec une base de données de séquences associées à la liaison des facteurs de transcription, nous avons trouvé trois résultats. Il est intéressant de noter que deux des facteurs de transcription correspondants, ATF4 et HNF4A, sont des acteurs centraux dans les réponses cellulaires connues au stress impliquant les mitochondries.

Jusqu'à présent, on pensait que ces facteurs de transcription n'agissaient que sur les gènes nucléaires, mais nos données suggèrent la possibilité qu'ils agissent également directement sur l'ADN mitochondrial, peut-être de manière dépendante de la méthylation. Si cette connexion devait être démontrée expérimentalement, cela représenterait un nouveau chapitre dans notre compréhension de la communication entre les génomes nucléaire et mitochondrial qui pilote de nombreux processus cellulaires importants, ouvrant ainsi un nouveau champ de biologie mitochondriale.

Vous pourriez vous poser la question : “Mais et si c'était uniquement le cas chez les poulets ?”. Afin de voir si nos découvertes pourraient être pertinentes plus largement, nous avons recherché les sites de liaison ATF4 et HNF4A dans d’autres génomes mitochondriaux divers, notamment ceux des alligators, du poisson zèbre et bien sûr des humains. En effet, des régions présentant des séquences similaires ont également été trouvées chez ces espèces, ce qui suggère que la nouvelle communication mito-nucléaire que nous suggérons est présente chez les vertébrés.

Bien entendu, les résultats que nous avons trouvés ne représentent qu’une première étape dans l’établissement de la nature de la communication dépendante de la méthylation entre les génomes mitochondrial et nucléaire. Notre étude est maintenant publiée dans Génomique BMC.

Avec de futures investigations, nous espérons déterminer l’étendue de cette communication mito-nucléaire dépendante de la méthylation avec des questions clés auxquelles répondre telles que « Les facteurs de transcription nucléaires se lient-ils à l’ADN mitochondrial ? » « Cette liaison est-elle affectée d'une manière ou d'une autre par la méthylation de l'ADN ? » et « L'expression des gènes mitochondriaux est-elle affectée par une liaison différentielle ?

À l'heure actuelle, à l'intérieur de chaque cellule de chaque personne, il y a une conversation dans laquelle l'ADN de nos parents (dans le noyau cellulaire) communique avec un petit fragment d'ADN à l'intérieur d'une bactérie qui a envahi les cellules de nos ancêtres il y a des milliards d'années et ce qui est crucial pour maintenir la fonction cellulaire face au stress. La réalité est souvent plus étrange que la science-fiction.

Cette histoire fait partie de Science X Dialog, où les chercheurs peuvent rapporter les résultats de leurs articles de recherche publiés. Visitez cette page pour plus d’informations sur ScienceX Dialog et comment participer.

Je suis chercheur à l'Université d'Uppsala, en Suède. Mes intérêts de recherche portent sur le métabolisme et l'épigénétique. Plus précisément, j'utilise une combinaison de techniques moléculaires et physiologiques pour comprendre l'interaction entre les génomes mitochondriaux et nucléaires en réponse à des facteurs de stress environnementaux et comment ces interactions façonnent le phénotype métabolique. Grâce à mes recherches, j’ai acquis des connaissances en étudiant des organismes uniques qui se situent à des extrêmes phénotypiques. Bien que mon travail se concentre principalement sur les oiseaux, je cherche à découvrir des règles plus largement applicables.