Cibler l'ARNm de protéines « inmédicamentables » dans la lutte contre la maladie de Parkinson

Des chercheurs du Scripps Research Institute, en Floride, ont développé une nouvelle méthode pour contrecarrer les niveaux de protéine α-synucléine en ciblant l'ARNm qui les forme. La stratégie ouvre de nombreuses portes à la recherche avec des approches thérapeutiques potentielles pour lutter contre les maladies neurodégénératives.

Dans un article intitulé « Diminuer les niveaux de protéine α-synucléine intrinsèquement désordonnés en ciblant son ARNm structuré avec une chimère ciblant la ribonucléase », publié dans PNASl'équipe présente Synucléozid-2.0 et Syn-RiboTAC, un duo de liaison et de dégradation de l'ARNm qui a permis la modulation de la protéine hautement non médicamenteuse, l'α-synucléine, en ciblant son ARNm codant.

Les maladies neurodégénératives, en particulier la maladie de Parkinson (MP), posent des défis thérapeutiques importants en raison de la difficulté à cibler des protéines spécifiques comme l'α-synucléine, dont les taux augmentent associés à la progression de la maladie.

Les méthodes conventionnelles, telles que les anticorps ou les oligonucléotides antisens, sont limitées lorsqu'il s'agit de cibler des protéines intrinsèquement désordonnées telles que l'α-synucléine, car elles manquent de structures tridimensionnelles stables, de sites de liaison ou de poches typiques de petites molécules, qui sont souvent les cibles conventionnelles des composés médicamenteux.

En créant une méthode pour cibler la structure codante de l’ARNm avant qu’elle ne forme la protéine, les chercheurs ont créé un outil qui peut contourner la difficulté de cibler la protéine entièrement formée en limitant ses niveaux de production initiaux.

Dans les neurones dérivés de patients atteints de MP, Syn-RiboTAC a indirectement restauré l'expression d'environ la moitié des gènes dérégulés. La réduction des niveaux d’α-synucléine a probablement permis la restauration de certains gènes dérégulés perturbés par son accumulation anormale. Les effets en aval de la réduction de l’α-synucléine pourraient également atténuer le stress cellulaire, permettant ainsi aux cellules de retrouver une fonction normale et des modèles d’expression génique.

Les résultats constituent une avancée majeure, illustrant que des protéines traditionnellement « non médicamenteuses » comme l'α-synucléine peuvent être ciblées via la liaison de l'ARNm, augmentant ainsi la pharmacobilité des protéines liées à la maladie grâce à de petites molécules liants et dégradants.

Comme la maladie de Parkinson est actuellement incurable, des traitements efficaces pour soulager les symptômes sont nécessaires pour maintenir la qualité de vie. La nouvelle stratégie nécessite des recherches plus approfondies dans un contexte thérapeutique clinique où de nombreux besoins médicaux non satisfaits attendent de toute urgence une pharmacobilité accrue des protéines actuellement non médicamentables.

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