Le mécanisme clé de la sortie de l’herpèsvirus découvert, offrant une nouvelle cible pour les thérapies antivirales

Une équipe internationale de chercheurs, dirigée par l’Institut Leibniz de virologie (LIV), a découvert des détails cruciaux sur la façon dont les virus de l’herpès quittent le noyau cellulaire sans compromettre l’intégrité de l’enveloppe nucléaire. Les infections à herpèsvirus sont répandues à l’échelle mondiale et entraînent des problèmes de santé importants et des complications potentiellement mortelles chez les personnes immunodéprimées.

L’étude, publiée le 25 juin dans Microbiologie naturelle, a utilisé la cryo-tomographie électronique avancée pour visualiser les structures impliquées. Ces découvertes pourraient ouvrir la voie au développement de thérapies antivirales plus efficaces pour lutter contre les infections à herpèsvirus.

La nouvelle étude se concentre sur le virus de l’herpès simplex 1, l’agent causal des boutons de fièvre buccaux, et sur le virus de la pseudorage (PrV), un virus modèle pour les infections herpétiques humaines. Les chercheurs ont identifié diverses structures de l’enveloppe protéique du complexe de sortie nucléaire de l’herpèsvirus (NEC) située sur la membrane nucléaire interne. Ces structures sont essentielles à la libération des capsides dans le cytosol, où elles peuvent acquérir l’enveloppe avant de quitter la cellule.

Les chercheurs utilisent des techniques d’imagerie avancées, telles que la cryotomographie électronique, pour caractériser structurellement l’interface entre le NEC et la surface de la capside virale transportée dans les cellules infectées.

Ces informations à l’échelle nanométrique révèlent que le NEC joue un rôle clé dans le déplacement des capsides des virus de l’herpès – les cages protéiques icosaédriques qui contiennent le génome de l’ADN du virus de l’herpès – du noyau sans endommager l’enveloppe nucléaire. Les résultats indiquent une flexibilité structurelle remarquable du NEC, suggérant que le mécanisme n’est pas rigide mais adaptatif.

Le Dr Vojtěch Pražák, chercheur postdoctoral au département de biologie cellulaire structurale des virus du LIV et l’un des principaux auteurs de l’étude, déclare : « Comment faire passer une balle à travers une fenêtre à double vitrage sans la casser ? Nous ne pouvons pas le faire, mais Les virus de l’herpès ont compris comment faire l’équivalent : traverser les membranes nucléaires sans les rompre. C’est une compétence très utile pour eux, car un noyau endommagé indiquerait au système immunitaire que quelque chose ne va pas.

“Notre travail montre que la formation de la couche NEC se déroule en étapes distinctes. Nous avons également été surpris de constater à quel point les composants individuels du NEC peuvent se plier pour former différentes structures 3D, plutôt qu’un seul réseau uniforme”, explique Yuliia Mironova, étudiante diplômée du département. Biologie cellulaire structurale des virus au LIV et un autre auteur principal de l’étude. “La caractérisation détaillée de ces processus pourrait ouvrir de nouvelles voies pour perturber de manière ciblée la réplication du virus.”

Des études antérieures ont souligné l’importance du NEC pour le cycle de vie viral, mais cette étude fournit la première analyse structurelle détaillée des interfaces NEC-particules virales dans l’environnement cellulaire.

Le professeur Kay Grünewald, chef du département LIV de biologie cellulaire structurelle des virus et directeur scientifique adjoint du Centre de biologie des systèmes structurels, souligne : « Nous avons étudié comment les protéines interagissent dans les structures NEC de courbure différente des cellules et avons ainsi identifié la flexibilité de ces interactions. Cela nous a permis de montrer comment la saillie locale de la membrane nucléaire est induite. Étonnamment, nous avons également constaté que l’interaction entre la capside et le NEC ne se limite pas à des positions spécifiques sur les capsides.

Dans l’ensemble, les nouvelles connaissances issues de cette étude offrent des perspectives prometteuses pour lutter contre les infections à herpèsvirus. Les connaissances structurelles à l’échelle nanométrique déterminées par les chercheurs jettent les bases de la compréhension du mécanisme complexe de sortie nucléaire commun à tous les herpèsvirus. En conséquence, les résultats sont également pertinents pour d’autres herpèsvirus pathogènes pour l’homme, offrant ainsi des points de départ intéressants pour le développement d’interventions antivirales.

Les herpèsvirus répliquent leur ADN dans le noyau des cellules infectées. Après la réplication, le génome est emballé dans des capsides virales nouvellement assemblées, c’est-à-dire des conteneurs protéiques icosaédriques d’environ 125 nm de diamètre. Ceux-ci quittent ensuite le noyau pour atteindre le cytosol de la cellule pour subir l’assemblage final et l’enveloppement et sont finalement libérés de la cellule.

Les particules virales libérées peuvent envahir les cellules voisines, brisant la membrane cellulaire par fusion membranaire. Outre les cellules épithéliales, les neurones sont également infectés. Dans ce dernier cas, les herpèsvirus peuvent établir des infections persistantes à vie, appelées latences. Pendant la latence, aucun virus infectieux n’est produit à partir d’une cellule infectée. Cela les rend inaccessibles aux médicaments antiviraux. En cas de stress ou d’autres déclencheurs tels que les infections par la lumière UV, les infections peuvent se réactiver.

Le virus de la pseudorage (PrV) a été utilisé dans l’étude comme virus modèle pour étudier les mécanismes de sortie nucléaire des virus de l’herpès. Les herpèsvirus partagent de nombreux mécanismes et structures fondamentaux, de sorte que les connaissances acquises grâce au PrV sont souvent transférables à d’autres herpèsvirus. Cela inclut les virus de l’herpès pathogènes pour l’homme tels que les virus de l’herpès simplex 1 (HSV-1, également étudiés ici) et 2 (HSV-2), qui peuvent respectivement provoquer des boutons de fièvre et de l’herpès génital, ainsi que le virus varicelle-zona (VZV). ), qui provoque la varicelle et le zona.

Actuellement, il existe seulement quelques types de médicaments antiviraux disponibles pour traiter les infections à herpèsvirus. Ceux-ci peuvent atténuer les symptômes et raccourcir la durée de l’infection, mais ne parviennent pas à éliminer complètement le virus de l’organisme. Par conséquent, de nouveaux traitements restent nécessaires pour combattre plus efficacement la résistance à l’ensemble des antiviraux disponibles. Ceci est non seulement pertinent pour améliorer la qualité de vie de toutes les personnes affectées par l’herpèsvirus, mais particulièrement important pour les personnes immunodéprimées, où l’infection par l’herpèsvirus peut mettre la vie en danger.