Stimuler l’activité des cellules « tueuses naturelles » pourrait améliorer le traitement du cancer

Des chercheurs de Yale ont découvert un moyen de rendre plus efficace contre le cancer un type de globules blancs appelés cellules tueuses naturelles, qui tuent les cellules infectées, endommagées ou malignes du corps. Selon eux, cette approche pourrait permettre de nouveaux traitements contre les tumeurs solides à l’avenir.

Les résultats ont été publiés le 25 juin dans Biotechnologie naturelle.

La thérapie cellulaire CAR-T est un traitement approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en 2017 qui renforce la capacité de destruction du cancer des cellules immunitaires appelées cellules T. Pour la thérapie, les lymphocytes T sont prélevés dans le sang d’un patient, modifiés génétiquement pour mieux reconnaître les cellules cancéreuses, puis restitués au patient.

Bien que cette thérapie ait été efficace pour traiter les cancers du sang et offre une autre option pour les patients qui ont eu peu de succès avec d’autres traitements, elle présente cependant des inconvénients.

“Cela peut être très toxique”, a déclaré Sidi Chen, professeur agrégé de génétique à la Yale School of Medicine et auteur principal de la nouvelle étude. “De nombreux patients souffrent d’effets secondaires graves du CAR-T, tels que le syndrome de libération des cytokines, qui peuvent les rendre très malades, voire les tuer.”

La thérapie cellulaire CAR-T est également spécifique au patient dans la mesure où ses propres cellules T doivent être utilisées.

Mais un nouveau traitement connu sous le nom de thérapie CAR-NK, qui utilise des cellules tueuses naturelles plutôt que des cellules T, est actuellement en cours d’essais cliniques et répond à certaines des lacunes de la thérapie cellulaire CAR-T. Il est tout aussi efficace, beaucoup plus sûr et peut être fabriqué à partir de cellules tueuses naturelles de donneurs, ce qui signifie qu’il peut être « prêt à l’emploi » et utilisé chez de nombreux patients plutôt que conçu spécifiquement pour chaque individu.

“Mais la limite est que les cellules CAR-NK ne peuvent pas pénétrer efficacement dans les tumeurs solides, comme les tumeurs du sein ou colorectales”, a déclaré Chen, qui est également membre de l’Institut de biologie des systèmes de Yale sur le campus ouest de Yale et du Yale Cancer Center. “Ils ne sont pas efficaces contre eux.”

Les points de contrôle cellulaires sont des gènes qui empêchent une cellule de devenir trop active. Ce sont essentiellement les freins de la cellule, a déclaré Chen. Pour la nouvelle étude, les chercheurs, dirigés par Lei Peng, chercheur postdoctoral dans le laboratoire de Chen et premier auteur de l’étude, ont cherché à trouver des points de contrôle des cellules tueuses naturelles qui pourraient être ciblés afin de stimuler l’activité des cellules dans les tumeurs. En d’autres termes, ils voulaient trouver les freins et les désactiver pour voir si cela pourrait aider les cellules à infiltrer les tumeurs solides.

Ils y sont parvenus en éliminant ou en désactivant des milliers de gènes dans les cellules tueuses naturelles, en plaçant ces cellules mutantes dans des souris atteintes de quatre types de tumeurs différents (mélanome, cancer du sein, glioblastome et cancer du pancréas) et en identifiant quels mutants étaient capables de s’infiltrer. et s’accumulent dans les tumeurs. Plusieurs mutants ont pu le faire, ce qui a révélé un certain nombre de points de contrôle qui pourraient servir de cibles pour améliorer la thérapie CAR-NK.

Après une série d’expériences et d’analyses, notamment le dépistage génétique et le profilage unicellulaire, les chercheurs ont pu se concentrer sur un point de contrôle en particulier, un gène appelé CALHM2. Ils ont ensuite éliminé CALHM2 dans les cellules tueuses naturelles et observé le comportement de ces cellules dans l’environnement tumoral.

“Nous avons constaté que l’élimination de CALHM2 rendait les cellules tueuses naturelles plus puissantes en termes de destruction du cancer, plus efficaces en termes d’infiltration de la tumeur et plus efficaces dans la production de cytokines antitumorales, des protéines essentielles à la signalisation cellulaire du système immunitaire.” dit Chen. “Et cela était vrai pour plusieurs types de cancer.”

L’élimination de CALHM2 a également rendu la thérapie CAR-NK efficace contre les tumeurs colorectales dans des modèles animaux de cancer, ont découvert les chercheurs.

“Lorsque nous avons introduit la thérapie CAR-NK typique sur une tumeur colorectale, cela n’a rien fait”, a déclaré Chen. “Mais lorsque nous avons effectué la thérapie avec des cellules sans CALHM2, tout d’un coup, cela a fonctionné miraculeusement. Cela a montré que CALHM2 est un point de contrôle ciblable.”

Les chercheurs ont également réintroduit CALHM2 dans les cellules dans lesquelles il avait été éliminé, ce qui a réduit l’activité anticancéreuse des cellules. Et plus le gène était introduit, plus l’activité était supprimée. Cette approche opposée pourrait être un modèle pour traiter l’auto-immunité, a déclaré Chen, en réduisant l’activité des cellules hyperactives nocives.

À l’avenir, Chen et son laboratoire s’efforcent de clarifier pourquoi CALHM2 a l’effet qu’il produit et prennent des mesures en vue d’un essai clinique pour cette thérapie.

“Nous souhaitons également étendre l’applicabilité de cette approche à encore plus de modèles de maladies”, a déclaré Chen.

Paul Renauer, chercheur postdoctoral au Yale Cancer Center, est co-premier auteur de l’étude. Chen et l’ancien membre du laboratoire Lupeng Ye sont les auteurs correspondants.