Une protéine pourrait être la clé de la tolérance à la transplantation cardiaque

Des chercheurs de Northwestern Medicine ont découvert comment une protéine contribue à la tolérance à la transplantation cardiaque chez la souris, selon une étude publiée dans le Actes de l’Académie nationale des sciences.

Cette découverte pourrait ouvrir la voie à une immunothérapie plus précise pour le rejet de greffe chez l’homme, a déclaré Edward Thorp, Ph.D., professeur de pathologie Frederick Robert Zeit, qui était l’auteur principal de l’étude.

« La transplantation cardiaque est le dernier recours pour les patients souffrant d’insuffisance cardiaque grave », a déclaré Thorp. « Malheureusement, les patients qui reçoivent des allogreffes cardiaques provenant d’un donneur doivent également recevoir des immunosuppresseurs pour le reste de leur vie.

“Notre objectif est d’éduquer le système immunitaire pour qu’il soit tolérant à la greffe étrangère, tout en restant capable de réagir aux agents infectieux ou à d’autres types d’agressions corporelles. C’est essentiellement la question qui a déclenché nos expériences publiées récemment dans cet article. “.

Plus de 3 800 transplantations cardiaques sont réalisées chaque année aux États-Unis, et ce nombre a augmenté régulièrement au cours de la dernière décennie, selon le United Network for Organ Sharing. Environ 30 % des receveurs de transplantation cardiaque connaîtront un épisode de rejet au cours de la première année suivant la chirurgie.

Dans l’étude, Thorp et ses collègues ont effectué le séquençage de l’ARN unicellulaire sur des tissus de transplantation cardiaque rejetés et tolérés chez des souris. Ils ont découvert que la protéine HIF-2a était présente dans les macrophages (un type de globules blancs) des souris ayant toléré la greffe, mais pas chez celles ayant subi un rejet.

Le HIF-2a, ou facteur alpha inductible par l’hypoxie 2, joue un rôle essentiel dans les réponses cellulaires à la privation d’oxygène, qui survient pendant le processus de transplantation d’organes.

« Nous avons étudié en profondeur les signatures cellulaires, moléculaires et transcriptionnelles qui caractérisaient la tolérance immunitaire expérimentale », a déclaré Thorp. « À notre grande surprise, nous avons découvert que l’une des signatures les plus importantes se trouvait dans une population cellulaire qui n’est généralement pas étudiée en profondeur dans le domaine de la transplantation : les macrophages. »

Grâce à d’autres analyses cytométriques en flux et à l’inhibition de HIF-2a dans les tissus transplantés, les enquêteurs ont découvert que HIF-2a était essentiel à la tolérance à la transplantation, selon l’étude. Les résultats mettent en évidence un rôle méconnu de HIF-2a, dont on pensait auparavant qu’il ne faisait qu’augmenter l’inflammation.

Enfin, les enquêteurs ont administré des médicaments conçus pour stimuler HIF-2a chez les souris transplantées et ont constaté que cela entraînait une tolérance accrue à la transplantation, selon l’étude.

“Nous avons pu cibler sélectivement ce facteur de transcription, HIF-2a, et reprogrammer les cellules immunitaires innées pour améliorer la tolérance à la transplantation expérimentale”, a déclaré Thorp.

En plus de fournir une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires sous-jacents à la tolérance à la transplantation d’organes, Thorp a déclaré que les résultats fournissent également une nouvelle cible pour les thérapies de rejet d’organes.

« Ces expériences ont été réalisées sur des modèles animaux, donc l’étape suivante consiste à tester cela sur des patients et à voir si cela peut améliorer certaines des normes de soins actuelles qui sont utilisées », a déclaré Thorp.

Matt DeBerge, Ph.D., ancien membre du laboratoire Thorp, a été le premier auteur correspondant de l’étude. Samantha Schroth, étudiante au programme de formation des scientifiques médicaux (MSTP), et Evan Scott, Ph.D., professeur Kay Davis de génie biomédical et de microbiologie-immunologie, ont été co-auteurs de l’étude.