Un médicament reprogramme les réponses immunitaires pour cibler le glioblastome

Des chercheurs de l'École de médecine Feinberg de l'Université Northwestern et du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont découvert que l'utilisation d'un nouveau médicament pour cibler la voie STING dans le glioblastome reprogrammait les réponses immunitaires précédemment supprimées. Les résultats sont publiés dans le Journal d'investigation clinique.

L'étude, co-dirigée par Amy Heimberger, MD, Ph.D., professeur Jean Malnati Miller de recherche sur les tumeurs cérébrales, vice-présidente de la recherche au département de chirurgie neurologique, démontre le potentiel d'une nouvelle stratégie thérapeutique pour les patients atteints de glioblastome. qui ne répondent généralement pas aux immunothérapies actuelles approuvées par la FDA.

“Il ne s'agit pas tant de la revigoration d'une réponse immunitaire antérieure défaillante mais plutôt de la nucléation d'une nouvelle réponse dirigée vers la tumeur”, a déclaré Michael Curran, Ph.D., professeur agrégé d'immunologie à la Division de recherche scientifique fondamentale à l'Université de Texas MD Anderson Cancer Center et auteur co-correspondant de l'étude.

Le glioblastome est le type de cancer primitif du cerveau le plus courant chez les adultes, avec une durée de survie moyenne de seulement 15 mois, selon les Centers for Disease Control and Prevention. Pour le glioblastome récurrent, il n’existe actuellement aucune option de traitement disponible.

Des travaux récents ont montré que le ciblage de la voie STING (stimulateur des gènes de l'interféron) augmentait les réponses immunitaires antitumorales dans d'autres types de tumeurs, notamment le cancer du pancréas et le mélanome.

“Le déclencheur de la voie STING transforme un lit de cellules autrement calme et calme en un lit très visible pour le système immunitaire et qui demande à être étudié et éventuellement éliminé”, a déclaré Curran.

Dans le contexte du glioblastome, la tumeur recrutera diverses cellules immunosuppressives pour soutenir la croissance tumorale et tenir le système immunitaire à distance.

Dans une étude précédente dirigée par Heimberger, les chercheurs ont découvert que l'activation de la voie STING chez les chiens atteints de glioblastome était bien tolérée, ce qui suggère que cibler STING pourrait être une approche thérapeutique prometteuse chez l'homme.

Dans la présente étude, les scientifiques ont émis l'hypothèse que l'activation de la voie STING dans les cellules tumorales du glioblastome pourrait transformer les cellules myéloïdes immunosuppressives du microenvironnement tumoral en cellules inflammatoires antitumorales pouvant être détectées par le système immunitaire adaptatif du corps.

“Nous les transformons (les cellules myéloïdes) en traîtres contre la tumeur qui vont plutôt aider votre système immunitaire adaptatif à l'éliminer. Cela déclenche ce signal d'alarme qui aide non seulement à activer l'inflammation et l'immunité anti-tumorale, mais aide également à appeler dans les lymphocytes T provenant de l'extérieur des lymphatiques du cerveau, comme les ganglions lymphatiques cervicaux”, a déclaré Curran.

La mobilisation des lymphocytes T capables de tuer directement la tumeur est cruciale dans le contexte du glioblastome, a déclaré Heimberger, car un nombre très limité de lymphocytes T existent dans le microenvironnement tumoral.

En analysant les ensembles de données de séquençage d'ARN et l'imagerie multiplex par immunofluorescence d'échantillons de glioblastome de patients, les chercheurs ont montré que l'activation de la voie STING se produit dans des sous-ensembles de cellules myéloïdes, y compris les microglies, qui sont des cellules immunitaires du système nerveux.

Ensuite, en utilisant un nouvel agoniste de STING développé par les enquêteurs, l’équipe a utilisé le médicament pour évaluer son efficacité dans une grande variété de modèles précliniques de glioblastome, y compris ceux qui sont résistants aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires.

Une analyse ex vivo ultérieure a montré que l'agoniste induisait avec succès des réponses immunitaires dans les lymphocytes T et les cellules immunitaires NK (tueuses naturelles) des lymphatiques environnants, et mobilisait également les cellules myéloïdes inflammatoires.

“Nous avons démontré que l'activation thérapeutique de la voie STING dans le microenvironnement du gliome reprogramme de manière significative les populations immunitaires”, a déclaré Hinda Najem, MD, MS, chercheuse postdoctorale au laboratoire Heimberger et co-premier auteur de l'étude. “Ces résultats remarquables méritent d'être pris en considération pour une traduction clinique chez l'humain.”

Les scientifiques commencent maintenant à évaluer l'agoniste sur des modèles murins de glioblastome ayant reçu une radiothérapie afin de déterminer si la thérapie pourrait être efficace lorsqu'elle est administrée aux patients avant la récidive du cancer.

“En fin de compte, cette thérapie doit parvenir aux patients. Nous sommes tous les deux très convaincus de cela”, a déclaré Curran.