Un traitement ciblé combiné produit des rémissions durables chez les personnes atteintes d'un lymphome à cellules B agressif et résistant

Des chercheurs des National Institutes of Health (NIH) ont développé un schéma thérapeutique sans chimiothérapie qui permet d'obtenir une rémission complète chez certaines personnes atteintes d'un lymphome agressif à cellules B qui est réapparu ou ne répond plus aux traitements standards. La combinaison de cinq médicaments cible plusieurs voies moléculaires que les tumeurs diffuses du lymphome à grandes cellules B (DLBCL) utilisent pour survivre.

Dans un essai clinique mené au National Cancer Institute du NIH, des chercheurs ont testé la combinaison de vénétoclax, d'ibrutinib, de prednisone, d'obinutuzumab et de lénalidomide (appelé ViPOR) chez 50 patients atteints de DLBCL, le type de lymphome le plus courant.

Le traitement a considérablement réduit les tumeurs chez 26 des 48 (54 %) patients évaluables, et 18 (38 %) des tumeurs de ces patients ont complètement disparu, ce que l'on appelle une réponse complète. À deux ans, 36 % de tous les patients étaient en vie et 34 % étaient indemnes de maladie. Ces bénéfices ont été observés principalement chez les personnes présentant deux sous-types spécifiques de DLBCL.

Les résultats ont été publiés le 20 juin 2024 dans le Journal de médecine de la Nouvelle-Angleterre.

“Beaucoup de ces patients qui ont cessé de répondre aux traitements standards seraient autrement décédés dans l'année, et maintenant nous avons une bonne proportion qui sont encore en vie depuis deux ans, et certains depuis quatre ans”, a déclaré Christopher J. Melani, MD, de Centre de recherche sur le cancer du NCI, qui a codirigé l'étude. “C'est gratifiant de voir ces rémissions à long terme et ces guérisons potentielles chez les patients.”

Des études antérieures ont identifié diverses voies génétiques impliquées dans le développement et la survie des différents sous-types moléculaires de DLBCL, tels que le DLBCL de type cellule B activé (ABC) et le DLBCL de type cellule B germinal (GCB).

Les médicaments ciblés ont montré leur efficacité à bloquer certaines de ces voies, mais les médicaments individuels ont rarement produit des réponses durables chez les patients, car les tumeurs peuvent être résistantes en raison d'autres voies de survie. Le Dr Melani et ses collègues ont émis l’hypothèse que la combinaison de médicaments ciblés bloquant plusieurs voies de survie conduirait à des réponses plus durables.

Sur la base d'études en laboratoire dans lesquelles ils ont analysé quels médicaments ciblés pouvaient être combinés au mieux pour tuer les cellules DLBCL de manière synergique, les chercheurs ont conçu le schéma thérapeutique composé de cinq médicaments pour le tester dans des essais sur l'homme. Pour permettre aux médicaments ciblés d’agir en synergie chez les patients, les chercheurs ont administré les médicaments simultanément selon des cycles de deux semaines. Pour limiter l’accumulation d’effets secondaires, ils ont programmé une pause d’une semaine entre chaque cycle.

“Le DLBCL est l'une des formes de cancer les plus génétiquement hétérogènes et, par conséquent, nous n'avons pas encore la capacité d'identifier exactement quelle combinaison de médicaments serait la plus efficace pour un patient donné”, a déclaré le Dr Melani. “En regroupant cinq médicaments, nous pensons qu'il y aura une combinaison de médicaments – soit deux, trois médicaments ou plus – qui sera particulièrement efficace contre la tumeur de ce patient.”

Dans l'essai de phase 1b/2, 50 personnes atteintes de DLBCL qui avaient rechuté ou cessé de répondre au traitement ont reçu six cycles du régime ViPOR. Les réponses à ViPOR variaient selon le sous-type de DLBCL, avec des réponses complètes concentrées dans deux sous-types, y compris chez 8 personnes sur 13 (62 %) atteintes de DLBCL non-GCB et 8 personnes sur 15 (53 %) présentant une forme de DLBCL GCB connue sous le nom de haute- Lymphome à cellules B de grade « double coup ».

À deux ans, les personnes atteintes de DLBCL non-GCB et de DLBCL GCB à double impact présentaient des taux plus élevés de survie sans progression et de survie globale que les autres personnes participant à l'étude. Les DLBCL non-GCB et les DLBCL GCB à double impact dépendent fortement des mécanismes de survie ciblés par ViPOR. Il est donc logique qu'ils aient particulièrement bien répondu à la thérapie combinée.

ViPOR a également aidé 6 patients sur 20 (30 %) dont les lymphomes n’avaient pas répondu ou étaient réapparus après la thérapie par cellules CAR T – la norme actuelle de soins pour les personnes atteintes de DLBCL en rechute – à obtenir une rémission durable.

Les effets secondaires du schéma thérapeutique à cinq médicaments étaient généralement légers à modérés par rapport à ceux des traitements standards et se sont améliorés pendant les pauses du traitement. Seuls cinq patients ont dû arrêter prématurément le traitement pour diverses raisons, notamment en raison d’effets secondaires.

Compte tenu de ces effets secondaires relativement légers à modérés, des médicaments supplémentaires pourraient potentiellement être ajoutés à ViPOR pour améliorer son efficacité, ont indiqué les chercheurs. L’équipe étudie également le régime ViPOR chez les personnes atteintes d’autres types de lymphomes résistants aux traitements antérieurs.

Les chercheurs ont développé une étude de phase 2 plus vaste, qui sera menée dans plusieurs centres, pour confirmer l'activité de ViPOR chez les personnes atteintes de DLBCL non-GCB et de DLBCL GCB à double impact. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour développer des thérapies pour les sous-types de GCB DLBCL qui ne répondent pas aussi bien à ViPOR.

Les enquêteurs du Centre de recherche sur le cancer du NCI, Wyndham H. Wilson, MD, Ph.D., Mark Roschewski, MD, et Louis M. Staudt, MD, Ph.D., ont codirigé l'étude avec le Dr Melani. Des enquêteurs du National Center for Advancing Translational Sciences du NIH et d’autres institutions ont contribué à l’étude.