Réingénierie des tumeurs cancéreuses pour qu’elles s’autodétruisent et tuent les cellules résistantes aux médicaments

Le traitement du cancer peut parfois ressembler à un jeu de la taupe. La maladie peut devenir résistante au traitement et les cliniciens ne savent jamais quand, où et quelle résistance peut apparaître, ce qui les laisse à la traîne. Mais une équipe dirigée par des chercheurs de l’Université Penn State a trouvé un moyen de reprogrammer l’évolution de la maladie et de concevoir des tumeurs plus faciles à traiter.

Ils ont créé un circuit génétique modulaire qui transforme les cellules cancéreuses en « cheval de Troie », les obligeant à s’autodétruire et à tuer les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments situées à proximité. Testé sur des lignées cellulaires humaines et sur des souris comme preuve de concept, le circuit a déjoué un large éventail de résistances.

Les résultats ont été publiés aujourd’hui, le 4 juillet, dans la revue Biotechnologie de la natureLes chercheurs ont également déposé une demande provisoire de brevet pour la technologie décrite dans l’article.

« Cette idée est née d’une frustration. Nous ne faisons pas du mauvais travail dans le développement de nouvelles thérapies pour traiter le cancer, mais comment pouvons-nous envisager des remèdes potentiels pour les cancers à un stade plus avancé ? », a déclaré Justin Pritchard, professeur associé en génie biomédical Dorothy Foehr Huck et J. Lloyd Huck en début de carrière et auteur principal de l’article.

« Les gènes de sélection constituent un nouveau paradigme puissant pour la thérapie anticancéreuse guidée par l’évolution. J’aime l’idée que nous puissions utiliser l’inévitabilité de l’évolution d’une tumeur contre elle. »

Les nouveaux traitements personnalisés contre le cancer échouent souvent, non pas parce que les traitements ne sont pas efficaces, mais en raison de la diversité et de l’hétérogénéité inhérentes au cancer, a déclaré Pritchard. Même si un traitement de première intention est efficace, une résistance finit par se développer et le médicament cesse d’agir, ce qui permet au cancer de réapparaître.

Les cliniciens se retrouvent alors à la case départ et répètent le processus avec un nouveau médicament jusqu’à ce qu’une résistance apparaisse à nouveau. Le cycle s’intensifie à chaque nouveau traitement jusqu’à ce qu’il n’y ait plus d’autres options disponibles.

« C’est comme jouer au jeu de la taupe. On ne sait pas quel grain de beauté va apparaître ensuite, donc on ne sait pas quel sera le meilleur médicament pour traiter la tumeur. Nous sommes toujours sur la défensive, mal préparés », a déclaré Scott Leighow, chercheur postdoctoral en génie biomédical et auteur principal de l’étude.

Les chercheurs se sont demandés s’ils ne pourraient pas aller plus loin. Pourraient-ils éliminer les mécanismes de résistance avant que les cellules cancéreuses aient la possibilité d’évoluer et d’apparaître de manière inattendue ? Pourraient-ils forcer un « grain de beauté » spécifique à apparaître sur le tableau, un grain de beauté qu’elles préfèrent et qu’elles sont prêtes à combattre ?

Ce qui a commencé comme une expérience de pensée s’avère efficace. L’équipe a créé un circuit modulaire, ou un lecteur de gènes à double commutation, pour introduire dans les cellules cancéreuses pulmonaires non petites une mutation du gène EGFR. Cette mutation est un biomarqueur que les médicaments existants sur le marché peuvent cibler.

Le circuit comporte deux gènes, ou interrupteurs. Le premier agit comme un gène de sélection, permettant aux chercheurs d’activer et de désactiver la résistance aux médicaments, comme un interrupteur. Lorsque le premier interrupteur est activé, les cellules génétiquement modifiées deviennent temporairement résistantes à un médicament spécifique, dans ce cas, à un médicament contre le cancer du poumon non à petites cellules.

Lorsque la tumeur est traitée avec le médicament, les cellules cancéreuses natives sensibles au médicament sont tuées, laissant derrière elles les cellules modifiées pour résister et une petite population de cellules cancéreuses natives résistantes au médicament. Les cellules modifiées finissent par se développer et supplanter les cellules natives résistantes, les empêchant de s’amplifier et de développer une nouvelle résistance.

La tumeur résultante contient principalement des cellules génétiquement modifiées. Lorsque le premier interrupteur est désactivé, les cellules redeviennent sensibles aux médicaments. Le deuxième interrupteur est la charge thérapeutique. Il contient un gène suicide qui permet aux cellules modifiées de fabriquer une toxine diffusible capable de tuer à la fois les cellules modifiées et les cellules voisines non modifiées.

« Non seulement cela tue les cellules modifiées, mais cela tue aussi les cellules environnantes, à savoir la population résistante native », a déclaré Pritchard. « C’est essentiel. C’est la population dont on veut se débarrasser pour éviter que la tumeur ne repousse. »

L’équipe a d’abord simulé les populations de cellules tumorales et utilisé des modèles mathématiques pour tester le concept. Ensuite, ils ont cloné chaque commutateur, les ont emballés séparément dans des vecteurs viraux et ont testé leur fonctionnalité individuellement dans des lignées de cellules cancéreuses humaines. Ils ont ensuite couplé les deux commutateurs ensemble dans un seul circuit et l’ont testé à nouveau. Lorsque le circuit s’est avéré efficace in vitro, l’équipe a répété les expériences sur des souris.

Mais l’équipe ne voulait pas seulement savoir si le circuit fonctionnait, elle voulait savoir s’il pouvait fonctionner de toutes les manières possibles. Elle a soumis le système à des tests de résistance en utilisant des bibliothèques génétiques complexes de variantes de résistance pour voir si le système de commande génétique pouvait fonctionner de manière suffisamment robuste pour contrer toutes les manières génétiques par lesquelles la résistance pouvait se produire dans les populations de cellules cancéreuses.

Et ça a marché : une poignée de cellules modifiées peut prendre le contrôle de la population de cellules cancéreuses et éradiquer des niveaux élevés d’hétérogénéité génétique. Pritchard a déclaré que c’est l’un des plus grands points forts de l’étude, sur le plan conceptuel et expérimental.

« La beauté de cette situation est que nous sommes capables de cibler les cellules cancéreuses sans savoir ce qu’elles sont, sans attendre qu’elles se développent ou qu’une résistance se développe, car à ce stade, il est trop tard », a déclaré Leighow.

Les chercheurs travaillent actuellement sur la manière de traduire ce circuit génétique afin qu’il puisse être délivré de manière sûre et sélective dans les tumeurs en croissance et, à terme, dans les maladies métastatiques.

Parmi les autres auteurs de l’étude, on compte Marco Archetti, professeur associé de biologie ; Shun Yao, chercheur postdoctoral en biologie ; Ivan Sokirniy, étudiant diplômé aux Huck Institutes of the Life Sciences ; et Joshua Reynolds et Zeyu Yang, membres du département de génie biomédical. Le co-auteur Haider Inam était doctorant en génie biomédical au moment de la recherche et est actuellement chercheur scientifique au Broad Institute du MIT et à Harvard. Dominik Wodarz, professeur à l’Université de Californie à San Diego, a également contribué à l’étude.