Des essais cliniques sur des humains révèlent la voie vers des vaccins antipaludiques plus efficaces

L’infection de volontaires par le paludisme révèle pourquoi certains tombent malades et d’autres non, et indique des moyens d’induire une immunité plus forte grâce à la vaccination.

Une étude de « défi humain » – infectant volontairement des volontaires avec le paludisme – a révélé des informations cruciales sur la manière dont de nouveaux vaccins contre le paludisme plus efficaces peuvent être conçus.

Le paludisme est transmis par certaines espèces de moustiques et a été responsable d’environ 608 000 décès en 2022, principalement en Afrique subsaharienne.

L’essai a montré que le principe de la plupart des vaccins, à savoir la production d’anticorps qui se fixent sur l’agent pathogène et l’empêchent de pénétrer dans les cellules humaines, n’est qu’une partie du mécanisme de l’infection paludique. En revanche, les anticorps qui « recrutent » efficacement d’autres parties du système immunitaire se sont révélés plus protecteurs contre la maladie dans le cas d’une infection paludique.

L’équipe de recherche internationale a déjà isolé une voie potentielle pour produire ce type d’anticorps et fabrique des vaccins expérimentaux sur plusieurs plateformes pour identifier celui qui induit la meilleure réponse.

La recherche, menée par des scientifiques de l’Imperial College de Londres, de l’hôpital universitaire de Heidelberg et de l’Institut de recherche médicale du Kenya, est publiée dans les revues Immunité et Alliance des sciences de la vie.

La chercheuse principale, la professeure Faith Osier, codirectrice de l’Institut des infections et titulaire de la chaire d’immunologie et de vaccinologie du paludisme au département des sciences de la vie de l’Imperial College de Londres, et directrice du Chanjo Hub, a déclaré : « Le paludisme reste un lourd fardeau qui tue des centaines de milliers de personnes chaque année, principalement des enfants de moins de 5 ans. Nous disposons de nombreux outils pour lutter contre la maladie, mais les progrès sont au point mort et nous avons cruellement besoin de vaccins contre le paludisme qui soient très efficaces et offrent une protection à long terme.

« Notre étude montre que notre façon de penser les vaccins est trop restrictive quant à leur efficacité potentielle. Ces résultats pourraient améliorer les vaccins contre le paludisme et d’autres maladies, et potentiellement sauver de nombreuses vies dans le monde. »

Concevoir des vaccins

Il est plus difficile de concevoir des vaccins contre le paludisme que contre des infections telles que la COVID-19, en raison de la complexité du parasite responsable du paludisme. Le virus responsable de la COVID-19 est composé d’environ 30 éléments constitutifs protéiques, tandis que le paludisme est causé par un parasite composé de plus de 5 000 éléments.

Le parasite du paludisme passe également par plusieurs formes distinctes dans le corps humain et dans le moustique au cours de son cycle biologique. Pour le système immunitaire, cela signifie qu’il doit essayer de traquer un envahisseur en constante évolution.

Les symptômes cliniques du paludisme apparaissent une fois que le parasite a pénétré dans les globules rouges humains où il se développe, se multiplie et infecte et détruit continuellement de nouveaux globules rouges. Le développement du vaccin s’est donc logiquement concentré sur le blocage de la pénétration du parasite dans les cellules humaines, ce que l’on appelle l’inhibition de l’invasion.

Ce vaccin agit en perturbant un système de protéines de type « clé et serrure ». Une protéine présente sur le parasite pourrait être la serrure, tandis qu’une autre, présente sur le globule rouge, serait la clé. Les vaccins fonctionnent en générant des anticorps qui bloquent l’interaction entre la serrure et la clé, généralement en se collant à la serrure du parasite.

Il est difficile d’identifier le « verrou » du paludisme. Les deux vaccins antipaludiques actuellement homologués ciblent un seul verrou, la protéine circumsporozoïte, qui se trouve sur la forme du parasite injectée dans la peau par les moustiques. L’efficacité de ces vaccins varie de 30 à 75 % et ils nécessitent plusieurs doses répétées, ce qui peut être difficile à administrer car ils doivent être réfrigérés et sont souvent nécessaires dans des zones reculées.

Données sur la mine d’or

Pour concevoir de meilleurs vaccins contre le paludisme, l’équipe s’est inspirée de ses observations sur le paludisme en Afrique pour revenir aux principes fondamentaux : pourquoi certaines personnes infectées ne sont-elles pas tombées malades alors que d’autres l’ont fait ? Pour le savoir, ils ont mené une étude de provocation sur des sujets humains : ils ont volontairement infecté des volontaires avec le paludisme et ont étudié en détail la réaction de leur système immunitaire.

L’étude CHMI-SIKA (Controlled Human Malaria Infection in Semi-Immune Kenyan Adults) a porté sur 142 volontaires adultes résidant au Kenya et ayant déjà été infectés à plusieurs reprises par le paludisme suite à des piqûres de moustiques.

Les volontaires ont tous reçu une dose intraveineuse d’un vaccin contre le paludisme, dont la souche pouvait être guérie par des médicaments antipaludiques en cas de maladie. Leur santé a ensuite été étroitement surveillée dans un établissement sécurisé pendant trois semaines.

Cette expérience a permis d’obtenir ce que le professeur Osier appelle une « mine d’or » d’informations. La principale découverte a été que la production d’anticorps pour « bloquer la serrure » n’était pas ce qui séparait les groupes de volontaires tombés malades de ceux qui ne l’étaient pas.

En revanche, les volontaires qui produisaient des anticorps efficaces pour « recruter » d’autres parties du système immunitaire, comme les macrophages, les neutrophiles et les cellules tueuses naturelles, étaient plus susceptibles d’être protégés contre le développement de symptômes cliniques du paludisme.

Nouvelles directions

L’équipe a également découvert que le jeu n’était pas terminé une fois que les globules rouges avaient été envahis. Ils ont découvert que le parasite laissait une traînée de protéines à la surface des globules rouges infectés et même non infectés, qui sont détectées par les mêmes anticorps qui sont efficaces pour recruter d’autres composants du système immunitaire. Cette partie de l’étude a été publiée dans Nature Communications en 2022.

Le professeur Osier a déclaré : « Les anticorps sont les « chefs d’orchestre » de l’orchestre : les autres parties du système immunitaire ne peuvent agir sans leur direction. Les anticorps peuvent donc avoir un double rôle, celui de combattre l’infection et de recruter d’autres anticorps pour compléter la symphonie. »

« Nous avons maintenant une nouvelle direction à prendre pour la recherche sur les vaccins : cette fois, il s’agit de trouver la « bonne » protéine sur le pathogène à laquelle ces anticorps « conducteurs » vont se fixer. Grâce à la richesse des données issues de l’essai de provocation sur l’homme, nous avons déjà un candidat pour cela et nous travaillons à la création et au test de plusieurs vaccins expérimentaux.

« Ces travaux démontrent de manière convaincante la puissance des études de provocation sur l’homme, non seulement en fournissant des données détaillées, mais aussi en ouvrant de nouvelles voies pour des recherches nécessaires et urgentes visant à concevoir de meilleurs vaccins. »

Fabrication locale

Le professeur Osier dirige également un nouveau centre de fabrication de vaccins d’une valeur de 6,5 millions de livres sterling. Le Chanjo Hub est un partenariat entre le monde universitaire et l’industrie, dirigé par des Africains, conçu pour catalyser l’écosystème local nécessaire à la mise en place de la fabrication de vaccins en Afrique, avec des projets pilotes au Kenya et au Ghana.

L’équipe produit actuellement des vaccins expérimentaux contre le paludisme à partir des protéines identifiées dans le cadre de l’étude. L’équipe espère que le programme servira de prototype pour développer et renforcer la capacité de fabrication de vaccins dans les pays à revenu faible et intermédiaire.

Histesh Vaghjiani, directeur général du partenaire Tasa Pharma, a déclaré : « Tasa Pharma est ravi de collaborer avec le professeur Faith Osier et le Chanjo Hub pour faire progresser et localiser la production de vaccins en Afrique.

« Ce partenariat représente une avancée décisive vers l’autosuffisance en matière de disponibilité des vaccins et nous propulse vers le développement révolutionnaire d’un nouveau vaccin potentiel contre le paludisme pour la région. Ensemble, nous sommes prêts à avoir un impact positif sur la santé publique en Afrique, ouvrant la voie à une nouvelle ère de résilience des soins de santé. »

Le Dr Eluem Blyden, PDG du partenaire Avril Biopharma, a déclaré : « Je suis ravi de soutenir cette initiative révolutionnaire menée par le professeur Osier et son équipe de l’Imperial College de Londres avec nos technologies de production recombinante. Le développement de bout en bout d’un vaccin antipaludique de nouvelle génération en Afrique, par des scientifiques, des industriels et des régulateurs africains, est une étape clé pour ce projet. Le rôle de catalyseur de Chanjo Hub est crucial pour son succès. »

Philip Probert, responsable technologique du partenaire CPI (Center for Process Innovation), a déclaré : « Nous sommes ravis de travailler avec le professeur Osier pour développer des vaccins antipaludiques plus efficaces pour les pays à revenu intermédiaire de la tranche inférieure. Il s’agit d’un projet extrêmement passionnant sur lequel nous pouvons travailler, et l’impact que cela pourrait avoir en sauvant des centaines de milliers de vies chaque année est stupéfiant.

« En apportant nos connaissances et notre expertise dans le développement et la fabrication de nouvelles thérapies vaccinales, nous souhaitons accélérer le développement de cette thérapie qui sauve des vies et étendre sa portée à des endroits partout dans le monde. »

Le Dr Ebenizer Ansa, directeur du CSIR (Conseil pour la recherche scientifique et industrielle), a déclaré : « Notre interaction avec le professeur Osier et son équipe lors de la visite au CSIR a été vraiment passionnante. Sa passion pour le renforcement des capacités de développement de vaccins en Afrique à l’aide de technologies de pointe est une grande source d’inspiration pour notre équipe au Ghana. Cette initiative augmentera sans aucun doute l’acceptation et l’utilisation des vaccins dans cette région. »