Abaisser une forme de cholestérol cérébral réduit les dommages de type Alzheimer chez la souris

Dans la maladie d’Alzheimer et les démences associées, le déclin cognitif est provoqué par la suraccumulation d’une protéine cérébrale normale appelée tau. Partout où la tau s’accumule, les tissus cérébraux voisins commencent à dégénérer et à mourir.

Aujourd’hui, des chercheurs de la faculté de médecine de l’université de Washington à Saint-Louis ont découvert, chez la souris, que les dépôts de tau de type Alzheimer dans le cerveau conduisent à l’accumulation d’une forme de cholestérol connue sous le nom d’esters de cholestérol, et qu’une diminution des niveaux d’esters de cholestérol aide à prévenir lésions cérébrales et changements de comportement.

“Cela a des implications thérapeutiques importantes”, a déclaré l’auteur principal David M. Holtzman, MD, professeur distingué de neurologie Barbara Burton et Reuben M. Morriss III.

“Le composé que nous avons utilisé dans cette étude a des effets secondaires qui le rendent impropre à son utilisation chez l’homme. Mais si vous pouviez développer une thérapie qui réduit les esters de cholestérol à l’intérieur des cellules cérébrales sans effets secondaires inacceptables, ce serait un candidat prometteur à tester dans les maladies neurodégénératives. “.

Les résultats ont été publiés le 22 novembre dans la revue Neurone.

Le lien entre le cholestérol et la démence n’est pas aussi farfelu qu’il y paraît. Le plus grand facteur de risque génétique de la maladie d’Alzheimer est l’APOE, un gène impliqué dans l’activation des cellules immunitaires du cerveau. Lorsque ces cellules sont activées de la mauvaise manière ou au mauvais moment, elles peuvent endommager les tissus cérébraux. Mais l’APOE a également un autre rôle important dans l’organisme : elle transporte le cholestérol et d’autres lipides dans le sang. A ce titre, il joue un rôle dans l’athérosclérose.

Pour étudier les liens entre l’APOE, les lipides et les lésions cérébrales, Holtzman et la première auteure Alexandra Litvinchuk, Ph.D., chercheuse postdoctorale, ont étudié des souris présentant un gène tau à haut risque qui les prédispose à accumuler du tau dans leur cerveau. Ces souris commencent à développer des signes de neurodégénérescence vers l’âge de 6 mois.

À l’âge de 9 mois et demi, leur cerveau est gravement endommagé et elles ne sont plus capables d’accomplir les tâches ordinaires de la vie des souris, comme construire correctement un nid. Les souris portaient également une deuxième modification génétique : leurs propres gènes APOE avaient été supprimés et soit remplacés par une variante du gène APOE humain, APOE3, qui confère un risque moyen de maladie d’Alzheimer ; ou APOE4, qui double ou triple le risque de maladie d’Alzheimer, voire n’est pas remplacé du tout.

L’enquête a révélé qu’APOE4 est liée à un métabolisme lipidique déformé dans le cerveau. Chez des souris tau âgées de 9 mois et demi porteuses d’APOE4, les mêmes zones cérébrales qui se sont atrophiées et endommagées ont également accumulé un excès de lipides, et selon un schéma étrange. Les niveaux de plus de 180 types de lipides ont été modifiés.

L’une des différences les plus frappantes était que les cellules immunitaires connues sous le nom de microglies dans ces zones étaient remplies à ras bord d’esters de cholestérol. APOE3 n’a pas eu le même effet. La mesure des lipides cérébraux a été réalisée en collaboration avec des scientifiques de la société Denali Therapeutics dirigée par Gilbert Di Paolo, Ph.D.

“Les microglies remplies de lipides deviennent hyperinflammatoires et commencent à sécréter des éléments qui ne sont pas bons pour le cerveau”, a déclaré Holtzman.

Par conséquent, l’élimination des lipides pourrait potentiellement réduire l’inflammation cérébrale et la neurodégénérescence, a-t-il déclaré. Pour le savoir, Litvinchuk et Holtzman ont utilisé un agoniste du LXR, un membre d’une classe expérimentale de médicaments qui abaisse les niveaux de lipides dans les cellules. Les chercheurs ont administré le médicament, appelé GW3965, à des souris tau porteuses d’APOE4, à partir de l’âge de 6 mois.

Les souris ont été évaluées à 9 mois et demi, date à laquelle leur cerveau aurait normalement subi des dommages considérables. Les souris ayant reçu le médicament ont conservé significativement plus de volume cérébral que celles ayant reçu un placebo. Ils avaient également des niveaux de tau plus faibles, moins de cellules inflammatoires et moins d’inflammation, moins de perte de synapses dans leur cerveau et étaient plus doués pour construire des nids.

Une enquête plus approfondie a révélé que l’agoniste du LXR agit en régulant positivement un gène appelé Abca1 qui aide à éliminer le cholestérol et d’autres lipides des cellules. L’utilisation de méthodes génétiques pour augmenter les niveaux d’Abca1 a eu le même effet qu’un traitement médicamenteux : moins d’accumulation de lipides, des niveaux plus faibles de tau, moins d’inflammation et une neurodégénérescence réduite.

“Ce qui est passionnant, c’est que nous constatons tous ces effets dans un modèle animal qui partage de nombreuses caractéristiques avec les maladies neurodégénératives humaines”, a déclaré Holtzman. “Cela montre que ce type d’approche pourrait être très prometteur.”

Un obstacle majeur s’oppose à la traduction de cette approche auprès des gens, a ajouté Holtzman. Les agonistes du LXR affectent également le métabolisme des lipides dans le foie et ont donc tendance à provoquer une stéatose hépatique. Les chimistes travaillent dur pour essayer de concevoir des agonistes du LXR sans cet effet secondaire. S’ils réussissent, les médicaments qui en résulteront pourraient avoir des effets bénéfiques sur les maladies cardiaques ainsi que sur les maladies cérébrales.

“Il existe de nombreuses similitudes entre le mécanisme qui pousse les cellules immunitaires à endommager le cerveau dans la maladie d’Alzheimer et celui qui pousse les mêmes types de cellules immunitaires à provoquer des lésions vasculaires dans l’athérosclérose”, a déclaré Holtzman.

“Dans les deux cas, les lipides s’accumulent dans les cellules immunitaires, les rendant hyperinflammatoires et endommageant les tissus voisins. Se débarrasser de cette accumulation de lipides peut avoir un double avantage pour la santé humaine.”