Comment un gène de l’obésité affecte le cerveau

L’obésité est une maladie complexe, causée par une combinaison de facteurs génétiques, d’environnement alimentaire, de comportement et d’autres facteurs. Pendant des millénaires, il était difficile de se procurer suffisamment de nourriture pour survivre et s’épanouir. Pour la plupart des gens, c’est désormais aussi simple que d’ouvrir un réfrigérateur.

Il a été démontré qu’un gène appelé SH2B1 joue un rôle important dans la régulation de l’apport alimentaire.

Les mutations SH2B1 chez l’homme sont associées à l’obésité, au diabète de type 2 et à la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique, anciennement connue sous le nom de stéatose hépatique non alcoolique.

« Ce gène contrôle l’alimentation et la dépense énergétique. L’obésité est causée par deux axes opposés : si vous mangez trop, vous prenez du poids. Si vous dépensez trop peu d’énergie, la graisse s’accumule », a déclaré Liangyou Rui, Ph.D., du Département de physiologie moléculaire et intégrative et de l’Institut du diabète Elizabeth Weiser Caswell de la faculté de médecine de l’UM.

Une étude menée par Rui et son équipe a permis d’identifier l’endroit où ce gène agit dans le cerveau, une zone appelée hypothalamus paraventriculaire, ou PVH, qui est impliquée dans la régulation de la pression artérielle et de l’équilibre hydrique. Les résultats sont publiés dans la revue Sciences avancées.

De plus, l’équipe a découvert que les neurones qui expriment SH2B1 créent un circuit, communiquant avec les neurones en aval dans une zone connue sous le nom de noyau du raphé dorsal, situé dans le tronc cérébral.

Cette zone est impliquée dans l’équilibre énergétique, le maintien du poids corporel et le comportement motivé par les émotions.

La stimulation de ce circuit supprime l’appétit chez la souris. À l’inverse, la désactivation des neurones exprimant SH2B1 dans le PVH conduit à l’obésité.

L’équipe a également découvert le mécanisme moléculaire qui permet à SH2B1 de contribuer au maintien du poids, en partie en améliorant la signalisation BDNF/TrkB, qui favorise la croissance du cerveau pendant le développement et, dans un cerveau mature, maintient la santé du cerveau. Lorsque cette signalisation se dérègle, l’obésité et les maladies métaboliques se développent.

Selon une théorie, note Rui, l’inflammation associée à la prise de poids peut affecter négativement cette voie de manière indirecte, affaiblissant les signaux d’arrêt de l’alimentation.

« Nous savons que l’action du gène SH2B1 est importante, car elle est hautement conservée à travers les espèces, de la mouche à fruits à l’homme », a déclaré Rui.

« Il fonctionne comme une sorte de monnaie universelle, améliorant non seulement la signalisation cellulaire, mais aussi les hormones leptine et insuline, qui aident à réguler l’appétit et le métabolisme. »

De plus, aucun effet secondaire n’a été identifié jusqu’à présent suite à l’augmentation de la protéine SH2B, contrairement aux médicaments actuellement populaires, tels qu’Ozempic ou Mounjaro, qui activent les récepteurs glp-1.

Selon Rui, « si nous pouvons trouver un moyen d’améliorer l’activité SH2B, cela sera très prometteur pour le traitement de l’obésité et des maladies qui y sont associées ».