De nouvelles connaissances sur les usines à protéines dans les mitochondries humaines

Les mitochondries, les « centrales énergétiques » des cellules vivantes, ont probablement évolué par endosymbiose : une bactérie a migré dans une cellule primordiale et s’est finalement transformée en un organite qui fournit notamment de l’énergie à la cellule. Les mitochondries produisent elles-mêmes certaines des protéines dont elles ont besoin, grâce à des usines à protéines spéciales appelées mitoribosomes, qui se composent d’ARN et de protéines.

Des chercheurs de Göttingen ont maintenant fourni une feuille de route sur la manière dont les cellules assemblent les mitoribosomes humains de manière modulaire. L’étude est publiée dans la revue Nature Biologie structurale et moléculaire.

Un partenariat qui a débuté il y a près de deux milliards d’années détermine encore aujourd’hui notre vie : une cellule primitive a accueilli une bactérie libre comme « sous-locataire ». Au cours de l’évolution, la bactérie est devenue un spécialiste de l’énergie : à l’aide de l’oxygène, elle a transformé la nourriture ingérée en énergie utilisable via la chaîne respiratoire.

En échange, elle a transféré d’autres fonctions vitales à sa cellule hôte, et a même cédé une partie de son matériel génétique, qui a été intégré au génome de la cellule hôte. L’ancienne bactérie est ainsi devenue un organite hautement spécialisé. Toutes les cellules dotées d’un noyau ont fini par évoluer à partir de ce partenariat précoce, et donc tous les organismes vivants complexes, y compris les humains.

L’évolution vers des cellules supérieures s’est également accompagnée d’un transfert génétique majeur : la majeure partie de l’ADN de l’ancien génome bactérien a été intégrée dans le génome du noyau cellulaire. Seule une infime fraction de l’ADN bactérien est restée dans la mitochondrie, y compris les plans des protéines clés de la chaîne respiratoire.

L’absence de protéines dans la chaîne respiratoire entraîne des maladies

Ces protéines sont donc produites directement dans la mitochondrie par des usines à protéines spéciales, les mitoribosomes, qui sont propres à cet organite. Si la production des mitoribosomes est perturbée, des protéines essentielles de la chaîne respiratoire font défaut, ce qui peut conduire à des maladies graves à début précoce.

Le processus d’assemblage des mitoribosomes reste toutefois mal compris et représente un défi logistique et de coordination majeur pour la cellule. En effet, les instructions d’assemblage des éléments constitutifs de base des mitoribosomes – l’ARN ribosomique et 82 protéines ribosomiques – sont codées dans deux génomes différents.

Le premier est codé dans le génome mitochondrial, le second dans le génome nucléaire. Cela a des implications pour la production de protéines ribosomiques. Les protéines mitoribosomales sont produites dans le cytoplasme et doivent ensuite être importées dans les mitochondries.

Feuille de route pour les ribosomes dans les mitochondries humaines

Des équipes de recherche dirigées par Ricarda Richter-Dennerlein du Centre médical universitaire de Göttingen (UMG) ainsi que Juliane Liepe et Henning Urlaub de l’Institut Max Planck (MPI) pour les sciences multidisciplinaires ont fourni la première feuille de route complète de l’assemblage du mitoribosome humain, des étapes très précoces aux étapes tardives. Les scientifiques ont découvert que ce processus est étonnamment modulaire.

« Les complexes intermédiaires formés lors de la production du mitoribosome sont très petits et très dynamiques. Par conséquent, ils sont difficiles à étudier biochimiquement ou à observer directement lors de leur assemblage », rapporte Richter-Dennerlein, chef de groupe et professeur à l’UMG et membre du cluster d’excellence Multiscale Bioimaging: From Molecular Machines to Networks of Excitable Cells (MBExC).

L’application d’une approche multidisciplinaire a été essentielle pour suivre l’intégralité du processus d’assemblage des mitoribosomes humains. À l’aide d’expériences biochimiques, les scientifiques ont pu isoler et analyser les complexes d’assemblage mitoribosomal.

Pour reconstruire le processus étape par étape, ils ont combiné les données obtenues avec les résultats d’expériences de spectrométrie de masse quantitative apportées par le groupe d’Urlaub au MPI et à l’UMG, ainsi qu’avec les données obtenues grâce à la modélisation mathématique par l’équipe du chef du groupe de recherche Liepe au MPI.

« Grâce à un formidable travail d’équipe, nous avons finalement pu créer une carte presque complète de l’assemblage du mitoribosome humain », explique Richter-Dennerlein.

Assemblage modulaire

Les chercheurs ont découvert que les protéines ribosomiques produites dans le cytoplasme sont importées dans les mitochondries, où elles sont assemblées en modules contenant uniquement des protéines.

« Ces modules sont produits en grande quantité et sont donc disponibles en excès », explique Liepe. « Ils s’assemblent ensuite de manière coordonnée sur la fraction d’ARN ribosomique appropriée pour former des mitoribosomes dans l’organite à l’aide de facteurs spéciaux. »

Comme les ribosomes des bactéries ou du cytosol cellulaire, le mitoribosome fonctionnel est constitué de deux sous-unités de tailles différentes.

Elena Lavdovskaia, première auteure de l’étude, ajoute : « Les données suggèrent que la production d’ARN ribosomique limite l’assemblage des mitoribosomes. Lorsque les mitochondries produisent trop peu d’ARN ribosomique, la formation des mitoribosomes s’arrête. Nos expériences expliquent donc également comment les mitochondries relèvent le défi de former une usine à protéines d’origine génétique double. »

Les scientifiques espèrent que leurs découvertes permettront de mieux comprendre comment se déroulent l’assemblage et le désassemblage de la fabrique de protéines mitochondriales et comment se produisent les perturbations qui provoquent des maladies.