Découverte d’une cible pour le traitement du cancer du pancréas

Une équipe de l’Institut de biochimie de l’Université de Kiel a trouvé un moyen d’inhiber la fonction de la protéine MYC, responsable des tumeurs. Ce procédé pourrait servir à développer de nouveaux médicaments.

Les gènes MYC et les protéines qui en résultent sont les principaux responsables de nombreux types de cancer. « C’est vraiment l’un des oncogènes les plus importants, sinon le plus important chez l’homme », a déclaré le professeur Elmar Wolf, directeur de l’Institut de biochimie de la faculté de médecine de l’université de Kiel (CAU).

C’est pourquoi les chercheurs du monde entier cherchent des moyens de désactiver ce gène cancéreux afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques contre le cancer. Cependant, aucun inhibiteur n’a encore atteint l’application clinique.

Comme il est difficile de cibler directement MYC, le groupe de travail de Wolf poursuit une approche indirecte via les partenaires de liaison nécessaires. En effet, la fonction de promotion du cancer de MYC est transmise par la liaison à d’autres protéines. Wolf et son équipe ont identifié l’un de ces partenaires de liaison essentiels dans des cultures cellulaires et des modèles animaux de cancer du pancréas.

L’ouvrage, qui a été publié dans la revue Intestindémontre que très peu de partenaires de liaison MYC sont importants pour la progression du cancer du pancréas. L’un d’entre eux est la protéine RUVBL1.

« L’absence de cette protéine a limité la croissance tumorale des cellules cancéreuses du pancréas par rapport aux autres partenaires de liaison étudiés », explique le premier auteur Markus Vogt, doctorant au sein du groupe de travail de Wolf. La désactivation de RUVBL1 a entraîné une réduction significative de la taille des tumeurs du pancréas et une migration des cellules immunitaires dans la tumeur.

L’oncogène MYC nécessite la protéine RUVBL1 pour sa fonction de promotion du cancer

Cette découverte a été précédée de nombreux travaux. Tout d’abord, la spectrométrie de masse a été utilisée pour déterminer quelles protéines se lient à MYC. Le résultat a été 90 protéines.

Chacun de ces 90 partenaires de liaison a ensuite été étudié pour déterminer lequel était important pour la croissance tumorale. À cette fin, les chercheurs ont construit des systèmes dans lesquels l’une de ces protéines était génétiquement désactivée.

Ce dépistage a été réalisé à la fois sur des cellules cancéreuses en culture et sur le modèle animal du cancer du pancréas (PDAC). L’étude sur le modèle animal a été décisive.

« Cela est dû au fait que de nombreux partenaires de liaison MYC se sont révélés importants pour les cellules PDAC cultivées, mais pas in vivo », a souligné Vogt. La protéine RUVBL1 a été la plus efficace, a déclaré Vogt. Elle a ensuite été analysée plus en détail en culture cellulaire.

Par la suite, des modèles animaux ont été utilisés pour tester si la désactivation de RUVBL1 ralentissait réellement la croissance tumorale ou si les tumeurs existantes régressaient même.

« Nous avons principalement utilisé des méthodes génétiques pour empêcher la production de cette protéine. Et cela a eu un effet thérapeutique. Les tumeurs ont régressé et le système immunitaire a été activé », explique Wolf.

Il soupçonne que l’efficacité du traitement est due au fait que les cellules immunitaires migrent dans la tumeur. Les tumeurs pancréatiques chez la souris, comme chez l’homme, ne contiennent que quelques cellules immunitaires et sont donc considérées comme immunologiquement « froides ».

En conséquence, la plupart des patients atteints d’un cancer du pancréas ne bénéficient pas des immunothérapies. Wolf a déclaré : « Nous pensons que les médicaments qui ciblent l’axe MYC-RUVBL1 pourraient rendre les tumeurs pancréatiques sensibles à l’immunothérapie. »

La désactivation de RUBVL1 entraîne la réduction de la tumeur

Les données issues de tumeurs humaines confirment l’importance de la protéine dans le cancer du pancréas. Selon ces données, les niveaux de protéine RUVBL1 sont plus élevés dans les tumeurs que dans les tissus normaux et sains. Et cela suit le niveau d’expression de MYC.

« Certaines tumeurs contiennent relativement peu de RUVBL1, mais aussi peu de MYC. Les tumeurs qui contiennent beaucoup de RUVBL1 contiennent également beaucoup de MYC. » De plus, RUVBL1 semble être un indicateur de l’agressivité de la tumeur, car la mortalité est plus élevée dans les tumeurs contenant beaucoup de RUVBL1 que dans celles contenant peu de RUVBL1.

Les scientifiques sont convaincus que RUVBL1 est une bonne cible pour les médicaments contre le cancer du pancréas. Dans le centre de recherche collaborative/Transregio 387 « Fonctionnalisation du système ubiquitine contre le cancer – UbiQancer », qui vient d’être approuvé par la Fondation allemande pour la recherche (DFG), ils vont faire progresser le développement de substances actives.

Nouveau centre de recherche collaborative impliquant l’Institut de biochimie de l’Université de Kiel

L’objectif de la recherche est de faciliter le développement de médicaments fondamentalement nouveaux contre le cancer. L’accent est mis sur la protéine ubiquitine et les processus associés à l’ubiquitine. L’ubiquitine se caractérise par le fait qu’elle peut se fixer de multiples façons à d’autres protéines cibles, par exemple RUVBL1, et les modifier de différentes manières.

L’ubiquitine peut ainsi remplir différentes fonctions, par exemple dans la dégradation des protéines, dans la régulation du cycle cellulaire, dans le transport des protéines cellulaires ou dans l’activation et l’inactivation des enzymes. Le professeur Elmar Wolf dirige deux sous-projets du SFB/TRR 387.