Des chercheurs découvrent des liens profonds en biologie structurale qui contribuent à améliorer la thérapie CAR

Les récepteurs d'antigènes chimériques (CAR) ont ouvert un nouveau domaine passionnant de progrès thérapeutiques pour les cancers rares et difficiles à traiter, car ils ont la capacité de fournir des thérapies ciblées capables de tuer les cellules tumorales.

Les CAR peptidiques (PC-CAR) reposent sur des « codes-barres » peptidiques spécifiques, qui sont dérivés de protéines dans la cellule créées par des oncogènes potentiellement cancérigènes, et sont conçus pour rechercher et cibler les cellules cancéreuses. Ces « codes-barres » sont affichés par les antigènes leucocytaires humains (HLA), qui aident le système immunitaire à distinguer ses propres protéines des envahisseurs étrangers, comme les virus.

Cependant, les HLA dérivent des gènes les plus « polymorphes », avec plus de 25 000 allèles (des fragments d'ADN codant pour des protéines qui remplissent des fonctions essentielles) qui peuvent varier entre eux, ce qui rend difficile la conception de PC-CAR ciblant des gènes spécifiques. allèles associés à différents cancers.

Aujourd'hui, des chercheurs de deux laboratoires en étroite collaboration à l'Hôpital pour enfants de Philadelphie (CHOP) ont résolu une structure protéique tridimensionnelle qui explique comment les PC-CAR peuvent reconnaître les « épines dorsales » de ces complexes HLA. Les informations structurelles permettront désormais aux chercheurs de comprendre comment les CAR reconnaissent les antigènes associés aux tumeurs parmi différents allèles HLA polymorphes, ouvrant ainsi davantage de possibilités pour concevoir des stratégies de médecine de précision pour des tumeurs plus complexes et plus difficiles à traiter.

Les résultats ont été publiés en ligne dans la revue Immunologie scientifique.

“Si les CAR ne sont pas correctement adaptés pour cibler les allèles spécifiques associés à certains cancers, il existe un risque d'induire une toxicité sans apporter aucun bénéfice thérapeutique”, a déclaré l'auteur principal Nikolaos G. Sgourakis, Ph.D., professeur agrégé au Center for Médecine computationnelle et génomique au CHOP. “En examinant leurs structures complexes en 3D, nous pouvons utiliser ces résultats pour concevoir des CAR capables de cibler plusieurs HLA et d'augmenter l'efficacité de la conception thérapeutique.”

Les thérapies CAR antérieures ne pouvaient cibler que les antigènes spécifiques du cancer à la surface des cellules tumorales, et la plupart d’entre eux résident dans les cellules. Cependant, les chercheurs ont découvert que ces cibles auparavant inaccessibles sont finalement dégradées en peptides, qui peuvent être exprimés en surface comme des « codes-barres », puis ciblés par une thérapie. Même dans ce cas, avec une telle variabilité dans les allèles HLA, les thérapies CAR pourraient ne pouvoir aider qu’une fraction des patients atteints de tumeurs, en fonction des peptides exprimés à la surface d’une cellule tumorale.

Étant donné que les HLA contiennent plus de 25 000 allèles potentiellement mutés, les parcourir un par un pour trouver des cibles potentielles et concevoir des thérapies CAR associées est une tâche beaucoup trop complexe.

Dans cette étude, cependant, les chercheurs ont utilisé une combinaison d’essais de liaison biochimique, de simulations de dynamique moléculaire et d’analyses structurelles et fonctionnelles pour déterminer que certaines classes de HLA présentent une réactivité croisée, ce qui signifie que différents antigènes peuvent être reconnus de la même manière par la thérapie PC-CAR. En d’autres termes, même si les « codes-barres » peptidiques peuvent présenter une variabilité significative, le « squelette » de ces HLA est suffisamment similaire pour être reconnu par ces thérapies.

Ce travail a été réalisé par un groupe d'étudiants de premier cycle et des cycles supérieurs de l'Université de Pennsylvanie et de scientifiques seniors CHOP du laboratoire Sgourakis.

CHOP a été un pionnier dans le développement de PC-CAR. Le co-auteur principal de l'étude, John M. Maris, MD, oncologue pédiatrique et titulaire de la chaire Giulio D'Angio en recherche sur le neuroblastome au CHOP, a publié simultanément un article mis à jour dans la revue Nature sur le développement et l'efficacité des PC-CAR, et des patients sont actuellement recrutés pour des essais cliniques basés sur leurs génotypes HLA afin d'explorer davantage l'efficacité des PC-CAR dans le traitement des formes rares et complexes de cancer.

« Pour que toute thérapie cellulaire CAR T soit à la fois sûre et efficace, il faut trouver des « cibles » permettant aux cellules T de détecter la tumeur. Les cellules PC-CAR T ciblent des cibles très spécifiques qui se trouvent uniquement sur les cellules cancéreuses et non sur des cellules saines normales. cellules”, a déclaré Maris.

“Cette étude nous fournit essentiellement un modèle sur la manière d'intégrer de nouvelles connaissances sur la biologie structurale des HLA ainsi que des PC-CAR dans ce domaine passionnant de nouvelles options pour traiter des cancers difficiles.”