(a) Résidus de tryptophane dans les médicaments peptidiques ; (b) Diversification S sélective du tryptophane à un stade avancé de peptides natifs développée dans ce projet de recherche. Crédit : Progrès scientifiques (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adp9958
Les peptides apparaissent progressivement comme des agents thérapeutiques de taille moyenne pour répondre à des besoins médicaux non satisfaits. Comparés aux médicaments à petites molécules, les peptides peuvent cibler des processus biologiques complexes avec plus de précision tout en étant généralement moins complexes et plus rentables que les médicaments biologiques de grande taille tels que les anticorps.
Plus de 100 médicaments peptidiques approuvés par la FDA sont sur le marché depuis que la première hormone peptidique, l’insuline, a été développée en 1923, parmi lesquels environ 40 médicaments destinés au traitement d’un large éventail de maladies (par exemple, le cancer, les maladies cardiovasculaires et métaboliques) contiennent au moins un résidu de tryptophane (Trp), qui est un acide aminé clé.
La modification des résidus Trp dans les molécules peptidiques peut aider à réguler les interactions médicament-cible et à améliorer la stabilité, la biodisponibilité et les propriétés pharmacocinétiques du médicament. Cependant, permettre des transformations sur ces molécules fonctionnellement denses nécessite un niveau élevé de sélectivité, comme la chimiosélectivité, la régiosélectivité et la stéréosélectivité.
De plus, les fonctionnalités nucléophiles des peptides les rendent sensibles aux conditions redox, ce qui complique encore davantage les modifications. Les solvants limités pour dissoudre les peptides non protégés posent également des problèmes. Par conséquent, le développement de modifications peptidiques à un stade tardif spécifiques au site est une tâche ardue.
Récemment, une équipe dirigée par le professeur Xuechen LI du département de chimie de l’université de Hong Kong (HKU) a développé une stratégie de modification du tryptophane par clic. Cette stratégie permet de modifier facilement une partie spécifique d’une molécule peptidique, même à un stade avancé du processus de développement du médicament. Cette technique de diversification à un stade avancé leur permet d’affiner les peptides même après l’établissement de la structure de base.
Leurs conclusions ont récemment été publiées dans Progrès scientifiques.
Cette approche implique une réaction de sulfénylation en C2 sans catalyseur en phase tardive utilisant des réactifs thiosulfonate contenant de la quinoléine modifiée en S. Grâce à cette méthode, les chercheurs installent efficacement une variété de groupes fonctionnels sur les résidus tryptophane (Trp) au sein des structures peptidiques natives. Les groupes introduits comprennent le trifluorométhylthio, le difluorométhylthio, le (éthoxycarbonyl) difluorométhylthio, l’alkylthio et l’arylthiol.
Dans cette transformation, l’acide trifluoroacétique (TFA) a été utilisé comme solvant optimal et a joué un rôle important dans l’activation des réactifs via l’interaction de liaison hydrogène. De plus, la capacité de superdissolution du TFA pour les peptides hydrophobes et sujets à l’agrégation garantit l’applicabilité de cette méthode à des molécules difficiles comme les lipopeptides et les peptides auto-assemblants, même à des concentrations relativement élevées.
Cette méthode a été appliquée avec succès à la modification en phase tardive de plusieurs médicaments peptidiques commercialisés, tels que la somatostatine, l’octréotide, le lanréotide, la setmélanotide, la daptomycine et le sémaglutide, ainsi que le glycopeptide bioactif hAdn-WM6877, démontrant l’applicabilité de cette méthode à la modification axée sur la diversité des ingrédients pharmaceutiques actifs à base de peptides.
L’équipe du professeur Li a constaté que la bioactivité et la stabilité sérique des analogues modifiés de la mélitine étaient améliorées, ce qui démontre le grand potentiel de cette méthode dans le développement de médicaments. Étant donné que le Trp est largement présent dans les produits naturels RiPP comme la darobactine et la chloropeptine I, et dans les pistes de médicaments sélectionnées à partir de l’affichage des phages et de l’affichage de l’ARNm, cette méthode sera également utile pour la diversification des produits naturels en fin de phase pour la création de bibliothèques moléculaires et de sondes fonctionnelles.
L’équipe estime également que cette méthode de modification Trp en phase tardive cliquable en une seule étape fournira une plate-forme robuste pour générer des analogues structurels de manière rentable, répondant à la demande d’optimisation des activités des médicaments et des propriétés pharmacocinétiques, et deviendra un outil précieux pour les chimistes médicinaux, les chimistes des peptides et les biologistes chimiques.
Plus d’information:
Yisa Xiao et al., Modification cliquable du tryptophane pour la diversification à un stade avancé des peptides natifs, Progrès scientifiques (2024). DOI: 10.1126/sciadv.adp9958
Fourni par l’Université de Hong Kong
Citation: Des chimistes développent une stratégie de modification cliquable du tryptophane pour la diversification à un stade avancé des peptides natifs (2024, 24 juillet) récupéré le 24 juillet 2024 à partir de
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