Deux méthodes pour remplacer le carbone par un atome d’azote dans une molécule

Pendant des années, si l’on demandait aux personnes travaillant à la création de nouveaux médicaments pharmaceutiques ce qu’elles souhaitaient, en tête de liste se trouverait un moyen de remplacer facilement un atome de carbone par un atome d’azote dans une molécule.

Mais deux études réalisées par des chimistes de l’Université de Chicago, publiées dans Science et Nature, proposent deux nouvelles méthodes pour répondre à ce souhait. Les résultats pourraient faciliter le développement de nouveaux médicaments.

“C’est le grand défi que j’ai lancé dans mon laboratoire pour essayer de résoudre”, a déclaré Mark Levin, professeur agrégé de chimie et auteur principal des deux articles. “Nous ne l’avons pas totalement résolu, mais nous avons résolu le problème à deux niveaux très importants, et ces résultats jettent des bases claires pour l’avenir.”

Échange de corps

En chimie, un seul atome peut faire une énorme différence dans une molécule. Remplacez un atome de carbone par un atome d’azote, et la manière dont la molécule médicamenteuse interagit avec sa cible peut radicalement changer. Cela pourrait rendre le médicament plus facile à atteindre le cerveau, par exemple, ou moins susceptible de s’accrocher aux mauvaises protéines sur son chemin. Ainsi, lorsque les scientifiques créent de nouveaux médicaments pharmaceutiques, ils souhaitent souvent essayer de remplacer un atome particulier.

Le problème est que c’est beaucoup plus facile à dire qu’à faire. Pour construire une molécule, il faut procéder étape par étape. Si vous arrivez à la fin, mais commencez ensuite les tests et pensez que le médicament pourrait mieux fonctionner si vous changez un seul atome, vous devez revenir au début et réinventer l’ensemble du processus.

“Il y a une analyse coûts-avantages qui entre en jeu. Est-ce que ça vaut le coup de recommencer ? Ou est-ce qu’on se contente de ce qu’on a ?” a expliqué Tyler Pearson, chercheur postdoctoral et premier auteur de l’une des études.

Le laboratoire de Levin cherche à trouver de nouvelles façons d’apporter de minuscules modifications au squelette d’une molécule sans revenir à la ligne de départ.

Dans ce cas, ils voulaient trouver un moyen d’échanger un atome de carbone contre un atome d’azote, un échange spécifique extrêmement fréquent en chimie pharmaceutique.

Mais les méthodes existantes pour y parvenir ont un succès limité. “Vous pourriez accidentellement supprimer le mauvais carbone dans la molécule, ce qui entraînerait un déplacement du reste de la molécule”, a déclaré Jisoo Woo, étudiant diplômé et premier auteur de l’autre étude. “Cela peut avoir un impact énorme sur le fonctionnement de la molécule finale.”

Le même principe qui rend le changement d’un atome potentiellement très utile a également son revers : si la réaction a ne serait-ce qu’un effet secondaire involontaire de déplacement d’un autre atome, la molécule peut devenir inutile pour l’usage auquel elle est destinée.

Le laboratoire a proposé deux manières différentes et complémentaires d’aborder le problème.

Supprimer le bon

Une approche, décrite dans un article dans Nature dirigé par Jisoo Woo, étudiant diplômé, travaille sur des molécules qui ont déjà un atome d’azote à proximité dans la structure. La nouvelle méthode fend l’anneau d’atomes à l’aide de l’ozone, puis utilise la première molécule d’azote pour « guider » la seconde.

L’autre approche, décrite dans un article de Science dirigé par Pearson, travaille sur des molécules qui ne possèdent pas déjà d’atome d’azote. Il peut simplement supprimer un atome de carbone – le bon – et le remplacer par un atome d’azote.

Aucune des deux méthodes n’est encore parfaite, ont déclaré les scientifiques. Mais ils offrent une voie à suivre là où il n’en existait pas auparavant.

Levin a déclaré que les techniques sont utiles car elles correspondent plus étroitement à la façon dont les gens pensent lors du développement de nouveaux médicaments. “C’est un peu comme taper sur un ordinateur au lieu d’une machine à écrire”, a-t-il déclaré. “C’est beaucoup plus facile sur un ordinateur car il vous permet d’écrire comme vous pensez, ce qui n’est pas toujours linéaire.”

Les scientifiques ont souligné que les deux solutions impliquaient un peu de hasard et d’invention.

“Pour moi, c’est un excellent exemple de la créativité dont vous avez besoin pour réaliser des percées en chimie”, a déclaré Levin. “Dans les deux cas, nous avons eu des événements déclencheurs qui nous ont donné un aperçu de quelque chose d’inhabituel et qui nous ont donné un point d’appui sur lequel nous pouvions travailler.”