Examen plus approfondi des cellules T rebelles : les cellules MAIT

Les scientifiques de l’Institut d’immunologie de La Jolla (LJI) étudient un type talentueux de lymphocytes T.

La plupart des lymphocytes T ne fonctionnent que chez la personne qui les a fabriqués. Vos cellules T combattent les menaces en répondant aux fragments moléculaires appartenant à un agent pathogène, mais uniquement lorsque ces molécules sont liées à des marqueurs provenant de vos propres tissus. Vos cellules T qui combattent la grippe ne peuvent pas aider votre voisin, et vice versa.

“Cependant, nous avons tous des cellules T qui n’obéissent pas à ces règles”, déclare le professeur et président émérite du LJI Mitchell Kronenberg, Ph.D. “L’un de ces types de cellules est constitué par les cellules T invariantes associées aux muqueuses (MAIT).”

Kronenberg et ses collègues du LJI ont découvert un autre super pouvoir des cellules MAIT : les cellules MAIT peuvent reconnaître les mêmes marqueurs, qu’elles proviennent d’humains ou de souris. Kronenberg qualifie cette découverte d’« stupéfiante ». “Les humains se sont séparés des souris au cours de l’évolution il y a 60 millions d’années”, dit-il.

Cette nouvelle recherche, publiée dans Immunologie scientifique, met en lumière les gènes et les nutriments qui confèrent aux cellules MAIT leur pouvoir de combat. Ces résultats constituent une étape importante vers l’exploitation un jour de ces cellules pour traiter les maladies infectieuses et améliorer les immunothérapies anticancéreuses.

“Comme les cellules MAIT sont les mêmes d’un individu à l’autre, elles pourraient plus facilement être utilisées dans des thérapies cellulaires, où, en principe, mes cellules MAIT pourraient vous être administrées”, explique Kronenberg.

La nouvelle étude ouvre également la porte à l’exploitation des cellules MAIT pour améliorer les thérapies cellulaires. “Si nous pouvions rendre les cellules T normales plus semblables aux cellules MAIT, nous pourrions peut-être les faire agir plus rapidement et plus vigoureusement pour combattre tout type d’infection ou de cancer”, déclare Gabriel Ascui, co-premier auteur de l’étude, étudiant diplômé de l’UC San Diego au LJI. Laboratoire Kronenberg.

Pourquoi les cellules MAIT sont spéciales

Kronenberg s’est initialement intéressé aux cellules MAIT en raison de leur vitesse de réponse inattendue. Les lymphocytes T typiques ont besoin de quelques jours pour se développer dans le thymus et ne s’adaptent à la lutte contre les nouvelles menaces qu’après avoir quitté le thymus et après plusieurs jours de stimulation par un agent pathogène. Les cellules MAIT sont beaucoup plus rapides car elles peuvent répondre à des marqueurs d’infection plus génériques, plutôt que de rechercher des marqueurs de type tissulaire très spécifiques. Pour les cellules MAIT, un drapeau rouge reste un drapeau rouge, peu importe qui l’agite.

Cette large spécificité rend les cellules MAIT similaires aux cellules de premier répondeur du système immunitaire, telles que les macrophages et les neutrophiles, qui constituent le système immunitaire « inné ». “Les cellules MAIT ont cette caractéristique” innée “”, explique Ascui. “Ils sont comme votre première ligne de défense.” En fait, les cellules MAIT ont tendance à se rassembler dans des tissus comme les poumons et les intestins, où le corps est constamment menacé par des agents pathogènes aéroportés et alimentaires.

La nouvelle étude montre que les cellules MAIT ne reconnaissent pas seulement une gamme de marqueurs chez une même personne. Au lieu de cela, ces cellules T étranges peuvent « voir » des marqueurs partagés entre les humains et même entre les espèces. Les scientifiques appellent ces types de marqueurs partagés « conservés ». Il n’y a aucune raison pour que les marqueurs changent au fil des éons, ils restent donc les mêmes pour toutes les espèces apparentées.

Mais ce n’est pas parce que ces cellules MAIT se ressemblent d’une espèce à l’autre qu’elles combattent les agents pathogènes ou produisent de l’énergie exactement de la même manière.

Pourquoi regarder les cellules de souris ?

La comparaison des cellules MAIT humaines et murines est importante pour orienter les études futures dans lesquelles les souris peuvent servir de modèles animaux utiles pour étudier exactement comment ces cellules combattent les agents pathogènes.

Kronenberg, Ascui et leurs collègues ont utilisé le séquençage unicellulaire et d’autres outils pour comparer les différences dans les voies d’expression génique entre les cellules MAIT humaines et murines. Les scientifiques ont découvert que les souris possèdent deux types différents de cellules MAIT, qui produisent différentes molécules inflammatoires, appelées cytokines. Un type de cellule MAIT, que les scientifiques appellent MAIT1, produit une grande quantité d’une cytokine appelée interféron gamma. L’autre type de cellule MAIT, appelé MAIT 17, produit une grande quantité d’une cytokine appelée interleukine-17.

Une récente Biologie cellulaire naturelle Une étude du laboratoire Kronenberg, codirigée par Tom Riffelmacher, Ph.D., instructeur du LJI et directeur principal de l’immunométabolisme, montre qu’après une infection bactérienne, les cellules MAIT1 et MAIT17 persistent mais deviennent surchargées ou capables d’avoir une plus grande fonction de protection pour mois. Ces cytokines aident les cellules MAIT à cibler différentes menaces. Les cellules MAIT1 ciblent des virus tels que la grippe, tandis que les cellules MAIT17 ciblent mieux les bactéries.

Dans la nouvelle étude, l’équipe a découvert que les cellules MAIT des deux espèces sont plus capables d’absorber et de stocker les graisses que les cellules T typiques. Cette découverte suggère que les cellules MAIT dépendent davantage de ce nutriment pour leur énergie. Cette découverte est également conforme aux travaux antérieurs du laboratoire Kronenberg montrant que certaines cellules MAIT dépendent de la graisse pour combattre les agents pathogènes. La principale différence entre les espèces était que les cellules humaines MAIT peuvent produire de l’interféron gamma et de l’IL-17, mais pas évidemment par des populations cellulaires distinctes.

Quand les souris vivent comme nous

Les scientifiques avaient besoin de savoir : cette différence entre les cellules MAIT humaines et murines était-elle liée à des différences génétiques ou à nos différents habitats ? Les souris de laboratoire, comme celles soignées au LJI, sont hébergées dans des vivariums ultra-propres. Leur nourriture est pulvérisée dans un autoclave pour tuer les agents pathogènes, et leur eau, leurs jouets et leurs cages sont maintenus aussi stériles que possible.

Kronenberg et Ascui étaient curieux : les souris vivant dans des environnements moins contrôlés présentent-elles des différences dans la fonction des cellules MAIT ? L’équipe a collaboré avec des scientifiques de l’UC San Diego pour étudier les cellules MAIT de souris conservées dans des conditions dites « sales » ou moins stériles, similaires à celles d’une animalerie. Leurs recherches suggèrent que les cellules MAIT de ces souris ont encore plus de points communs avec les cellules MAIT humaines, en particulier lorsqu’il s’agit d’avoir plus de cellules MAIT1, qui produisent plus d’interféron gamma que les cellules MAIT1 de souris de laboratoire.

“Les animaleries ne sont pas sales au sens conventionnel du terme”, explique Kronenberg. “Mais une partie de l’idée est que les souris ‘sales’ vivent dans un environnement – ​​avec plus de microbes et de défis pour le système immunitaire – qui est un peu plus proche de l’environnement humain.”

L’équipe a également comparé les cellules MAIT trouvées dans différentes parties du corps, telles que le sang, le thymus (où se développent les cellules T, y compris les cellules MAIT), ainsi que les poumons et la rate (où campent les cellules MAIT). Ils ont découvert que les cellules MAIT encore présentes dans le thymus se ressemblent beaucoup entre les humains et les souris (« sales » ou non) ; cependant, les cellules MAIT des poumons et du sang sont plus différentes entre les humains et les souris de laboratoire.

Les cellules MAIT des souris « sales » se situent entre les deux groupes, ce qui renforce la preuve que des environnements plus naturels modifient la façon dont les cellules MAIT se développent et apprennent à cibler la maladie.

“Les différences environnementales et génétiques façonnent les différences entre les espèces dans ces cellules”, explique Kronenberg.

Qu’est-ce que cela signifie pour la recherche clinique ?

La nouvelle étude donne aux scientifiques une sorte de corrigé, une liste de signatures génétiques permettant de distinguer les cellules MAIT en fonction de l’espèce et des tissus dont elles proviennent. À l’avenir, l’équipe souhaite savoir si elle peut inciter les cellules T typiques à exprimer des signatures génétiques similaires.

“Si nous pouvions rendre les cellules normales plus “innées”, comme les cellules MAIT, nous pourrions peut-être améliorer la thérapie par les lymphocytes T contre le cancer”, explique Ascui. “C’est une piste que nous étudions.”

Kronenberg souhaite également savoir si les scientifiques peuvent modifier les cellules MAIT pour réduire réellement les niveaux d’IL-17 dans le corps. Bien que l’IL17 aide à combattre les infections, certaines cellules T produisent de l’IL-17 contre de mauvaises cibles, déclenchant ainsi une inflammation nocive et même une maladie auto-immune.

“Il y a des cas où l’IL-17 peut être un mauvais acteur”, explique Kronenberg. “Ainsi, même s’il existe des cas où nous pourrions vouloir induire davantage de cellules MAIT17 et augmenter leur population, nous aimerions également trouver des moyens de les empêcher d’apparaître dans des situations où elles pourraient ne pas correspondre à ce que nous souhaitons.”