Identifier un nouveau potentiel dans les cellules T anticancéreuses

Lorsque Joanina Gicobi a commencé son doctorat. Diplômée il y a cinq ans à la Mayo Clinic Graduate School of Biomedical Sciences, elle souhaitait réfléchir de manière créative aux moyens d'améliorer le traitement du cancer. Elle était particulièrement curieuse de connaître la capacité naturelle du corps à combattre les tumeurs : ce processus pourrait-il être amélioré ? Dans le laboratoire de Haidong Dong, MD, Ph.D., elle a joint ses efforts pour en apprendre davantage sur les cellules T qui font partie d'une réponse immunitaire inhérente qui tue le cancer.

« Dès le début, elle posait des questions impressionnantes sur un problème qui constituait un défi de taille », explique le Dr Dong, dont le laboratoire se concentre sur l'immunologie et l'immunothérapie du cancer.

L’approche curieuse de la résolution de problèmes a porté ses fruits. La Dre Gicobi, qui a récemment terminé son doctorat. Dans sa thèse, le Dr Dong et une équipe de chercheurs de la Mayo Clinic ont permis de mieux comprendre les cellules T du corps qui combattent le cancer, connues sous le nom de CD8.⁺ Cellules T.

Dans un article publié dans Avancées scientifiquesl'équipe de recherche décrit un type de CD8 jusqu'alors inconnu⁺ Cellule T capable de résister à la toxicité de traitements comme la chimiothérapie et la radiothérapie. Les cellules, qu’ils appellent cellules T résilientes, restent fonctionnelles, ce qui suggère qu’il pourrait y avoir une opportunité supplémentaire après la chimiothérapie et la radiothérapie de cibler le cancer via le système immunitaire. De plus, l’équipe a identifié une stratégie potentielle pour renforcer les capacités anticancéreuses de ces cellules résistantes.

Examiner les cellules qui survivent

Un détail qui a déconcerté les chercheurs sur le CD8⁺ Les lymphocytes T résident dans leur persistance, en particulier chez les patients qui semblent à court d’options thérapeutiques.

Certaines personnes atteintes d'un cancer avancé subissent ce que l'on appelle une « thérapie de sauvetage » pour soulager les symptômes à un stade avancé. La thérapie de sauvetage peut inclure la chimiothérapie et la radiothérapie pour réduire les tumeurs qui ne répondent pas à l'immunothérapie ou qui sont trop volumineuses pour être retirées chirurgicalement, bien que l'on ne s'attend généralement pas à ce que les traitements soient un remède.

Cependant, les chercheurs ont remarqué que même après plusieurs séries de thérapies qui détruisent les cellules immunitaires en même temps que le cancer, certains patients présentaient encore des CD8 qui tuent le cancer.⁺ Cellules T circulant dans leur sang. Et ces cellules, même affaiblies, semblaient capables de rallier une réponse immunitaire.

“Mais nous ne connaissions pas la nature de ces CD8 particuliers⁺ “Les cellules T, comment les identifier ou ce qui pourrait les rendre uniques”, explique le Dr Dong, ajoutant que le laboratoire s'est retrouvé dans de nombreuses impasses alors qu'il tentait de caractériser les cellules. “Ce n'était pas une voie simple lorsque nous cherchions des réponses.”

L’équipe a surveillé une cohorte de patients ayant subi une radiothérapie de sauvetage, puis a examiné les cellules T de ces patients. Les personnes qui répondaient mieux à la radiothérapie possédaient des lymphocytes T qui utilisaient l’énergie cellulaire le plus efficacement possible et qui pouvaient néanmoins tuer les cellules cancéreuses. D’une manière ou d’une autre, les cellules étaient moins « épuisées » que les autres cellules T. Cependant, le phénotype ne permettait pas de distinguer pleinement les particularités des cellules.

Suite aux données

Dans ses recherches, la Dre Gicobi a cherché des marqueurs moléculaires particuliers aux cellules T qui rebondissent après un traitement contre le cancer. En utilisant le séquençage de l’ARN, qui peut fournir une carte de toutes les expressions potentielles des gènes dans une cellule, elle a découvert des découvertes intéressantes qui renvoient à certains gènes. Le Dr Gicobi a noté plusieurs gènes légèrement différents de ceux du CD8 typique.⁺ Cellules T.

Parmi eux, elle a trouvé un gène lié à la voie métabolique des cellules, le processus par lequel les cellules produisent et brûlent de l’énergie. Cela concordait avec les découvertes précédentes et le Dr Gicobi s'est senti encouragé à se pencher sur le métabolisme des cellules en tant que différenciateur clé. “Le Dr Dong m'a dit tout au long de ma formation : 'Suivez toujours les données'”, explique le Dr Gicobi.

En regardant plus loin, les membres de l’équipe ont découvert que les cellules présentaient une expression accrue de l’enzyme appelée enzyme malique 1, ou ME1. “Cela nous a vraiment intéressé car ME1 est connu pour traiter des molécules appelées espèces réactives de l'oxygène, un sous-produit métabolique important pour le fonctionnement des cellules immunitaires mais toxique en cas d'excès. Nous recherchions donc une enzyme qui aide à réduire les effets négatifs. effets des voies métaboliques », dit-elle. Cette découverte a permis de confirmer que les lymphocytes T résilients chez l'homme constituent un sous-groupe distinct de CD8.⁺ Cellules T.

Ensuite, le Dr Gicobi a eu l’idée que bricoler ME1 pour améliorer la fonction et l’énergie des cellules immunitaires pourrait accroître leur réponse à une tumeur.

Elle a conçu les cellules T résilientes pour surproduire ME1. Les expériences en laboratoire ont révélé que l’augmentation de ME1 ravivait les cellules et les rendait encore plus efficaces pour tuer les cellules tumorales. Surtout, dit le Dr Gicobi, “Nous avons pu augmenter leur capacité à tuer le cancer sans accumulation d'espèces réactives de l'oxygène qui induisent un épuisement cellulaire.”

Au cours de sa formation universitaire, le Dr Gicobi a présenté les résultats lors de la réunion annuelle de l'American Association of Immunologists.

Selon le Dr Dong, “L'enthousiasme et les questions des participants étaient le signe que ce travail suggère de nouvelles approches et davantage d'options pour améliorer la santé des lymphocytes T, ce qui constitue une voie importante pour ce domaine.”

Il affirme que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour déterminer comment les lymphocytes T résilients affectent les résultats pour les patients et pourquoi certaines personnes ont des lymphocytes T résilients et d'autres non. Il espère également en apprendre davantage sur les mécanismes qui sous-tendent le fonctionnement des cellules T résilientes et explorer le développement potentiel du ME1 en tant que thérapie.

Mais une première étape importante a été de comprendre que la présence de cellules T résilientes indique la persévérance de la réponse immunitaire inhérente de l’organisme. “Il s'agit d'une étape importante vers de nouvelles découvertes qui, espérons-le, pourront aider les patients”, dit-il.