Il a été démontré que les cellules gliales NG2 protègent contre la neurotoxicité et la neurodégénérescence induites par les prions

Les maladies neurodégénératives, notamment la maladie d'Alzheimer (MA) et la maladie de Parkinson (MP), sont des pathologies hautement débilitantes résultant d'une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux. Des études explorant les fondements neuronaux de ces maladies et la manière dont le corps humain prévient généralement la neurodégénérescence pourraient aider à concevoir des stratégies de traitement et de prévention plus efficaces.

Des chercheurs de l'Université de Zurich et de l'hôpital universitaire Karolinska de Solna ont mené une étude sur des souris visant à mieux comprendre le rôle des cellules gliales NG2, une classe de cellules gliales du SNC, dans la neurodégénérescence induite par les prions. Les maladies à prions sont un type de maladie neurodégénérative dans laquelle la neurotoxicité est induite par l’accumulation anormale d’une protéine appelée prion.

Les conclusions des chercheurs, publiées dans Neurosciences naturelles, suggèrent que les cellules gliales NG2 protègent contre la neurotoxicité et la neurodégénérescence liées à cette accumulation de prions. De plus, ils donnent un aperçu des mécanismes par lesquels ces cellules pourraient atténuer la neurodégénérescence.

“Mon intérêt pour la glie NG2 remonte à il y a de nombreuses années, lorsque j'étudiais les mécanismes de régulation de l'inflammation dans le système nerveux central”, a déclaré Yingjun Liu, co-auteur de l'article, à Medical Xpress.

“Nous savons que notre système immunitaire est un défenseur crucial de notre corps contre les infections et les maladies. Cependant, il doit être étroitement contrôlé car trop de réponses immunitaires peuvent être nocives pour les tissus normaux.”

On sait que des types de cellules spécialisées dans les organes périphériques (c'est-à-dire les parties du corps qui réagissent aux changements environnementaux) contribuent à la résolution rapide de l'inflammation suite à l'élimination d'agents pathogènes envahissants ou de tissus endommagés.

Étonnamment, les neuroscientifiques n’avaient pas encore identifié de cellules spécialisées similaires dans le SNC, malgré la sensibilité signalée des neurones aux médiateurs immunitaires libérés lors de la neuroinflammation.

“Je soupçonnais que les cellules gliales NG2 pourraient servir de type de cellules, car elles peuvent répondre aux stimulations immunitaires aussi rapidement que les cellules immunitaires classiques du système nerveux central, telles que les microglies, mais ne libèrent pas de facteurs favorisant les réponses inflammatoires”, a déclaré Liu.

“En plus de cela, des études antérieures avaient observé des changements possibles dans les cellules gliales NG2 dans le cerveau de patients atteints de diverses maladies neurologiques. Cependant, la manière dont elles pourraient influencer la progression de la maladie n'était pas claire.”

L’identification des cellules qui protègent le SNC contre la neurotoxicité n’aide pas à comprendre les fondements de maladies neurodégénératives spécifiques. Néanmoins, cela pourrait aider à concevoir de nouvelles interventions thérapeutiques pour guérir ou prévenir ces maladies.

“Il y a plusieurs années, nous avons développé des méthodologies pour éliminer efficacement les cellules gliales NG2 des tranches de cerveau cultivées et des tissus cérébraux de modèles animaux et avons découvert qu'en effet les cellules gliales NG2 jouent un rôle crucial dans le maintien de l'état des microglies homéostatiques dans le cerveau sain”, a déclaré Liu.

“Dans la présente étude, à l'aide de ces méthodologies, nous avons étudié plus en détail le rôle des cellules gliales NG2 dans des conditions pathologiques en les manipulant dans le contexte des maladies à prions, un groupe de troubles cérébraux mortels qui peuvent tuer un patient en quelques mois. “.

L'étude récente de Liu et de ses collègues a spécifiquement exploré le rôle de la glie NG2 dans l'émergence de maladies neurodégénératives à prions. Les prions sont des protéines présentes dans la nature qui partagent les mêmes séquences d'acides aminés avec certaines protéines normales très abondantes dans le cerveau. Cela signifie essentiellement que les prions et certaines protéines « normales » sont codés par les mêmes morceaux d'ADN dans le génome humain.

“Pourtant, les prions sont anormalement pliés en 3D par rapport à leurs homologues normaux et ont la capacité de transformer leurs homologues normaux en formes pathologiques”, a expliqué Liu. “En fait, de nombreuses maladies cérébrales, y compris les plus courantes comme la maladie d'Alzheimer, sont causées par des mécanismes pathogénétiques similaires. Dans nos expériences, nous avons imité les maladies à prions avec deux systèmes expérimentaux.”

Dans leur première configuration expérimentale, Liu et ses collègues ont exposé à des prions des tranches de cerveau maintenues « vivantes » dans un incubateur. En quelques semaines, les prions ont induit des changements pathologiques ressemblant à ceux que l’on observerait dans le cerveau des patients dont ces cultures ont été extraites.

“Ce système nous permet de tester rapidement des hypothèses scientifiques et des traitements potentiels”, a déclaré Liu.

Dans leur deuxième expérience, les chercheurs ont exposé des souris à des prions, induisant une « maladie » qui imitait les maladies humaines à prions, avec une trajectoire de maladie similaire. Cela leur a permis de tester leurs hypothèses et d’évaluer des traitements potentiels chez des mammifères vivants partageant des points communs avec les humains.

“Nous avons éliminé les cellules gliales NG2 des deux systèmes modèles (c'est-à-dire les tranches de cerveau et les souris) et les avons comparées aux systèmes modèles avec des cellules gliales NG2 intactes concernant l'évolution des processus liés à la maladie”, a déclaré Liu. “Nous avons constaté que les processus pathologiques, en particulier la mort des neurones après une exposition aux prions, étaient accélérés lorsque les cellules gliales NG2 sont absentes, ce qui suggère que ces cellules nous protègent contre la maladie.”

Liu et ses collègues ont également effectué des analyses pour valider davantage leurs résultats, éliminant spécifiquement les cellules gliales NG2 des tissus et des souris. Ils ont découvert que l’élimination de ces cellules améliorait un processus biologique dans les microglies (cellules immunitaires du cerveau), responsables de la production d’une molécule lipidique appelée prostaglandine E2.

“Des études antérieures ont montré que le niveau de prostaglandine E2 était plus élevé dans le cerveau des patients atteints de maladie à prions, bien que la pertinence de ce niveau plus élevé de prostaglandine E2 dans la progression de la maladie ne soit pas claire”, a déclaré Liu. “Ainsi, nous avons ensuite étudié comment la production accrue de prostaglandine E2 après l'élimination des cellules gliales NG2 dans les modèles de maladies à prions pourrait être liée à la mort accrue des neurones.”

Les chercheurs ont notamment observé que la molécule lipidique prostaglandine E2 pouvait se lier à une protéine appelée EP4 à la surface des neurones. Cela a déclenché un processus de signalisation toxique qui a fini par tuer les neurones, perturbant ainsi le fonctionnement normal du cerveau.

“Premièrement, nous avons constaté que les cellules gliales NG2 présentes dans les maladies à prions sont neuroprotectrices”, a déclaré Liu. “Nous avons ensuite également découvert que les cellules gliales NG2 fonctionnent comme des suppresseurs de la biosynthèse de la prostaglandine E2 dans les microglies. Troisièmement, nous avons constaté que la production excessive de prostaglandine E2 dans le cerveau améliore la destruction des neurones par les prions en se liant au récepteur EP4 à la surface neuronale.”

Dans l’ensemble, les résultats rassemblés par cette équipe de chercheurs mettent en évidence les effets protecteurs de la glie NG2 contre la neurodégénérescence induite par les prions, car il a été constaté que ces cellules inhibent les effets toxiques de la prostaglandine E2. À l’avenir, leurs travaux pourraient contribuer au développement de nouveaux traitements contre les maladies à prions et d’autres formes similaires de neurodégénérescence.

“Une question intéressante mais toujours ouverte concerne la manière dont nous pouvons traduire les résultats de l'étude actuelle en quelque chose qui pourrait éventuellement être utile aux patients, par exemple en améliorant les effets bénéfiques de la glie NG2 dans notre cerveau pendant la maladie”, a ajouté Liu.

“Cela s'appuiera sur des recherches futures intensives sur les mécanismes moléculaires qui contrôlent la réponse bénéfique de la glie NG2 au cours de la pathogenèse de la maladie.”

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