Le gène SYNGAP1 lié à l’autisme pourrait avoir un impact sur les premiers stades du développement du cerveau humain, révèle une étude

Le gène SYNGAP1, dont les variantes constituent les principaux facteurs de risque de troubles du spectre autistique (TSA), a des effets jusqu’alors méconnus sur le cerveau en développement, selon une nouvelle étude publiée dans Neurosciences naturelles. L’étude montre comment des variantes pathogènes de SYNGAP1, censées affecter principalement les synapses entre les neurones matures, pourraient perturber le développement précoce d’une région clé du cerveau connue sous le nom de cortex.

“Nos résultats recadrent notre compréhension du rôle développemental non seulement de SYNGAP1, mais également de toute une catégorie de gènes à risque de TSA que l’on pensait auparavant impliqués principalement dans le fonctionnement des synapses, qui sont les interfaces qui permettent aux cellules nerveuses de communiquer entre elles. “, a déclaré l’auteur correspondant Giorgia Quadrato, professeur adjoint de biologie des cellules souches et de médecine régénérative à la Keck School of Medicine de l’USC. “En fin de compte, cela souligne l’importance de poursuivre des thérapies pour les TSA qui ciblent non seulement la fonction synapse, mais également les défauts de développement précoces.”

Les variantes pathogènes de SYNGAP1, un gène qui fournit des instructions pour fabriquer une protéine jouant un rôle essentiel dans les synapses, sont associées à diverses manifestations cliniques. Au moins la moitié des patients présentant une variante du gène ont reçu un diagnostic formel de caractéristiques autistiques, et la majorité des patients souffrent également d’une déficience intellectuelle, d’un retard de développement et d’épilepsie.

Jusqu’à présent, la plupart des recherches sur les modèles animaux liés à la protéine SYNGAP1 se sont concentrées sur les synapses. Pour explorer les fonctions de la protéine SYNGAP1 au cours du développement cérébral, les premiers auteurs Marcella Birtele et Ashley Del Dosso du laboratoire Quadrato et leurs collègues ont analysé les organoïdes, qui sont des structures cérébrales cultivées à partir de cellules souches humaines en laboratoire. Certains de ces organoïdes ont été générés à partir des cellules d’un patient présentant une variante pathogène de SYNGAP1.

“Les organoïdes ont créé une opportunité d’explorer des aspects auparavant inaccessibles du développement du cerveau humain”, a déclaré Quadrato.

En analysant les organoïdes, les scientifiques ont découvert que les cellules progénitrices du cortex en développement du cerveau, appelées cellules gliales radiales, contiennent la protéine codée par le gène SYNGAP1. Auparavant, on pensait que cette protéine SYNGAP1 ne se trouvait que dans les synapses des neurones du cortex.

Les scientifiques ont également identifié des manières spécifiques par lesquelles une diminution du niveau de la protéine SYNGAP1, qui peut résulter de différentes variantes du gène SYNGAP1 pathogènes chez les patients, perturbe le développement cortical précoce. Dans la glie radiale, une diminution du niveau de la protéine SYNGAP1 a modifié les cytosquelettes des cellules, qui sont des réseaux de fibres protéiques qui fournissent structure et support.

Les cellules gliales radiales altérées avaient tendance à accélérer leur différenciation en cellules nerveuses matures finalement dysfonctionnelles, connues sous le nom de neurones de projection corticale, qui n’ont pas migré correctement pour former des circuits neuronaux bien organisés.

Ces résultats suggèrent que les variantes pathogènes de SYNGAP1 peuvent conduire au développement d’un cortex désorganisé avec des circuits désordonnés et une activité neuronale altérée chez les patients. L’excitabilité neuronale altérée observée chez les patients SYNGAP1 pourrait avoir ses racines dans ces changements précoces du développement, en plus du dysfonctionnement des synapses, comme on le pensait auparavant.

Les résultats pourraient éventuellement conduire à de nouvelles façons de traiter les troubles causés par les variantes SYNGAP1, selon Jonathan Santoro, professeur adjoint de pédiatrie neurologique clinique à l’hôpital pour enfants de Los Angeles (CHLA).

“Les nouvelles techniques du laboratoire Quadrato et l’accent mis sur les troubles neurogénétiques ont commencé à changer la compréhension des troubles neurodéveloppementaux dans notre domaine”, a déclaré Santoro. « Grâce aux collaborations continues entre CHLA et USC, nous espérons identifier des cibles thérapeutiques pour le traitement de ces affections à l’avenir. »

“Chaque fois que quelqu’un étudie SYNGAP, nous découvrons qu’il fait autre chose”, a déclaré Mike Graglia, dont le fils est porteur d’une variante SYNGAP1 et qui est directeur général du Fonds de recherche SynGAP, qui a soutenu l’étude.

“Le dogme est que tous les variants pathogènes ont le même impact. Dans la vraie vie, c’est beaucoup plus compliqué. Et ce que nous commençons à voir, c’est que ces patients présentant différents variants pathogènes ont des présentations variables. Ainsi, la profondeur du travail de Giorgia nous aide à comprendre ces différences.