Une signalisation anormale entre les neurones peut entraîner des crises d’épilepsie, caractérisées par des poussées d’activité intense et détectables par électroencéphalogramme ou EEG. Le propofol pourrait être capable de rétablir une activité EEG normale, par l’inhibition de canaux ioniques spécifiques. Crédit : Dr Elizabeth Kim
L’anesthésique général propofol pourrait détenir la clé du développement de nouvelles stratégies de traitement pour l’épilepsie et d’autres troubles neurologiques, selon une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine et de l’Université suédoise de Linköping.
Dans leur étude, publiée le 31 juillet dans Natureles chercheurs ont déterminé les détails structurels à haute résolution de la façon dont le propofol inhibe l’activité de HCN1, une protéine de canal ionique présente sur de nombreux types de neurones.
Les développeurs de médicaments considèrent l’inhibition de HCN1 comme une stratégie prometteuse pour traiter les troubles neurologiques, notamment l’épilepsie et la douleur chronique. Les chercheurs ont également découvert, à leur grande surprise, que lorsque HCN1 contient l’une des deux mutations associées à l’épilepsie, le propofol s’y lie d’une manière qui restaure sa fonctionnalité.
« Nous pourrions être en mesure d’exploiter la manière unique dont le propofol se lie à HCN1 pour le traitement de ces épilepsies résistantes aux médicaments et d’autres troubles liés à HCN1, soit en réutilisant directement le propofol, soit en concevant de nouveaux médicaments plus sélectifs qui ont le même mécanisme d’action », a déclaré le Dr Crina Nimigean, co-auteur principal de l’étude et professeur de physiologie et de biophysique en anesthésiologie à Weill Cornell Medicine.
L’autre co-auteur principal était le Dr Peter Larsson, professeur au département des sciences biomédicales et cliniques de l’université de Linköping.
L’étude a été réalisée par le Dr Elizabeth Kim, chercheuse postdoctorale au laboratoire Nimigean du département d’anesthésiologie de Weill Cornell Medicine. Le Dr Xiaoan Wu, chercheuse postdoctorale au laboratoire Larsson, a été co-auteur principal. Les laboratoires du Dr Alessio Accardi et du Dr Peter Goldstein de Weill Cornell Medicine ont également contribué à ce travail.
Les canaux ioniques HCN se présentent sous quatre formes principales, HCN1 à HCN4, et se trouvent principalement sur les cellules du cœur et du système nerveux. Ils fonctionnent comme des interrupteurs pour contrôler la tension électrique à travers la membrane cellulaire, s’ouvrant pour laisser entrer un flux d’ions potassium et sodium chargés positivement, « dépolarisant » ainsi la cellule, lorsque la tension atteint un certain seuil. Cette fonction sous-tend une grande partie de l’activité rythmique des cellules du cerveau et du muscle cardiaque, c’est pourquoi les canaux HCN sont également appelés canaux stimulateurs cardiaques.
Dans l’étude, les chercheurs ont utilisé la cryomicroscopie électronique et d’autres méthodes pour déterminer, à l’échelle quasi atomique, comment le propofol réduit l’activité de HCN1, ce qu’il fait avec une sélectivité pour HCN1 par rapport aux autres HCN. Ils ont découvert que le médicament inhibe HCN1 en se liant dans une rainure entre deux éléments de la structure du pore central de la protéine canalaire, ce qui rend l’ouverture du pore plus difficile.
En étudiant l’action du propofol sur le canal HCN1, les chercheurs ont examiné comment le médicament affecte différents mutants connus du canal, y compris les mutants qui le laissent excessivement ouvert et qui sont associés à des syndromes épileptiques difficiles à traiter tels que l’encéphalopathie épileptique infantile précoce (EIEE). Les chercheurs ont été surpris de constater que pour deux mutations différentes du canal HCN1 qui provoquent l’EIEE, le propofol restaure les canaux mutants à une fonction normale ou presque normale.
À partir de leurs expériences, les chercheurs ont dérivé un modèle dans lequel les mutations découplent les mécanismes de détection de tension et de pores du HCN1, tandis que le propofol les recouple efficacement, permettant à la tension membranaire de contrôler à nouveau le flux d’ions.
Les résultats suggèrent au moins deux possibilités de traduction thérapeutique. L’une consiste simplement à utiliser le propofol, un médicament existant et approuvé, pour traiter ces épilepsies à mutation HCN1 et potentiellement d’autres troubles liés à HCN1. Le propofol est un anesthésique puissant qui nécessite une surveillance attentive par les anesthésistes, mais il pourrait être capable de restaurer la fonction HCN1 à des doses inférieures à celles utilisées pour l’anesthésie générale.
L’autre possibilité, ont déclaré les chercheurs, est d’utiliser les nouvelles données structurelles sur la liaison du propofol pour concevoir des versions modifiées et non anesthésiques du propofol, ou même des composés complètement différents, qui se lient à HCN1 avec un effet similaire mais de manière beaucoup plus sélective, en d’autres termes, sans se lier à d’autres canaux, y compris d’autres HCN, dans le corps et provoquant ainsi potentiellement des effets secondaires indésirables.
« Pour cela, nous aurons besoin de mieux comprendre comment le propofol inhibe HCN1 mieux que les autres canaux HCN », a déclaré le Dr Kim.
Plus d’information:
Crina Nimigean, Le propofol sauve la régulation voltage-dépendante des mutants de l’épilepsie du canal HCN1, Nature (2024). DOI : 10.1038/s41586-024-07743-z. www.nature.com/articles/s41586-024-07743-z
Fourni par le Weill Cornell Medical College
Citation:Le propofol se révèle prometteur dans le traitement de l’épilepsie en ciblant les canaux HCN1 (2024, 31 juillet) récupéré le 31 juillet 2024 à partir de
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