L’élimination du CD5 sur les cellules CAR T augmente l’efficacité antitumorale

L’efficacité de la thérapie par cellules CAR T contre une variété de cancers, y compris les tumeurs solides, pourrait être grandement renforcée en utilisant la technologie CRISPR-Cas9 pour éliminer le gène CD5, une protéine présente à la surface des cellules T, selon une étude préclinique menée par des chercheurs de la Perelman School of Medicine et de l’Abramson Cancer Center de l’Université de Pennsylvanie.

Les cellules CAR-T sont des cellules T conçues pour attaquer des cibles spécifiques présentes sur les cellules cancéreuses. Elles ont donné des résultats remarquables chez certains patients atteints de cancers du sang. Mais elles n’ont pas donné de bons résultats contre d’autres cancers, notamment les cancers à tumeurs solides, comme le cancer du pancréas, le cancer de la prostate et le mélanome. Les chercheurs ont cherché des techniques pour accroître l’efficacité de la thérapie par cellules CAR-T.

L’étude, publiée aujourd’hui dans Sciences Immunologiesuggère que l’élimination du CD5 pourrait être une technique de premier ordre. En mettant en lumière le rôle jusqu’alors obscur de la protéine, les chercheurs ont découvert qu’elle fonctionne comme un puissant point de contrôle immunitaire, limitant l’efficacité des cellules T. En la supprimant, ils ont montré que l’activité anticancéreuse des cellules CAR T s’améliorait considérablement dans divers modèles précliniques de cancer.

« Nous avons découvert dans des modèles précliniques que la suppression du CD5 améliore considérablement la fonction des cellules CAR T contre de multiples cancers », a déclaré l’auteur principal Marco Ruella, MD, professeur adjoint d’hématologie-oncologie, chercheur au Centre d’immunothérapies cellulaires et directeur scientifique du programme de lymphome de Penn Medicine.

« Les effets frappants que nous avons observés dans les modèles précliniques suggèrent que l’élimination du CD5 pourrait être une stratégie générale pour améliorer la fonction des cellules CAR T. »

Le premier auteur de l’étude est Ruchi Patel, Ph.D., une récente étudiante diplômée du laboratoire Ruella.

Notions de base sur les points de contrôle immunitaires

Les mécanismes de contrôle immunitaire sont des commutateurs régulateurs qui empêchent les réponses immunitaires de devenir trop intenses et de provoquer des lésions tissulaires collatérales. Les cancers détournent souvent ces mécanismes pour supprimer les réponses immunitaires anticancéreuses.

Les scientifiques ont déjà identifié plusieurs protéines majeures de points de contrôle immunitaire, notamment PD-1 et CTLA-4, qui étaient les cibles des premières thérapies efficaces par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, notamment l’ipilimumab, le nivolumab et le pembrolizumab.

Alors que les chercheurs étudient la suppression génétique de ces protéines pour améliorer les thérapies par cellules CAR T, les scientifiques pensent qu’il existe d’autres mécanismes de contrôle immunitaire, jusqu’à présent inconnus, que les cancers exploitent.

Stratégie de concentration sur CD5

Avant d’étudier le rôle de CD5 dans les cellules CAR T, les chercheurs se sont d’abord concentrés sur CD5 comme cible tumorale. La protéine CD5 est fortement exprimée sur les cellules T cancéreuses dans le lymphome à cellules T et la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules T, des cancers du sang rares pour lesquels il n’existe pas d’options thérapeutiques efficaces par immunothérapie. En particulier, aucune des thérapies CAR T commerciales actuellement disponibles n’est approuvée pour traiter les lymphomes à cellules T.

L’équipe de Ruella a d’abord conçu des cellules CAR T qui ciblent les cellules porteuses de CD5 pour traiter ces tumeurs malignes, mais s’est vite rendu compte qu’elles devaient supprimer le CD5 dans les cellules CAR T pour empêcher les cellules CAR T de s’entretuer puisque les cellules CAR T expriment naturellement le CD5.

C’est pourquoi, grâce à la technologie CRISPR-Cas9, ils ont supprimé le gène CD5 des cellules CAR T, afin que les cellules modifiées ne s’attaquent pas entre elles. Cette élimination du gène CD5 dans les cellules CAR T s’est avérée améliorer considérablement leur efficacité dans des expériences en laboratoire sur diverses tumeurs malignes des cellules T.

Cependant, les chercheurs ont rapidement réalisé que la suppression du CD5 pouvait améliorer considérablement l’effet antitumoral de plusieurs produits CAR T pour les cancers liquides et solides. Les chercheurs ont constaté des améliorations d’efficacité similaires dans des études en laboratoire lorsqu’ils ont testé la stratégie de suppression du CD5 dans des cellules CAR T conçues pour cibler d’autres cancers non porteurs de CD5, notamment les leucémies et lymphomes à cellules B, le cancer du pancréas et le cancer de la prostate.

Ils ont observé une augmentation de la prolifération et de la survie des cellules CAR T ainsi qu’une augmentation de l’activité de destruction des cellules cancéreuses, et ces effets ont dépassé ceux observés après l’inactivation de la protéine de contrôle immunitaire PD-1. Les chercheurs ont également découvert que l’inactivation de CD5 pouvait améliorer l’activité anticancéreuse d’autres cellules T, suggérant à nouveau que CD5 est une protéine de contrôle immunitaire importante dans ces cellules.

Dans l’étude, l’équipe a détaillé les mécanismes moléculaires de l’inactivation du CD5, montrant qu’il améliore les activités des gènes liés à l’activation des lymphocytes T et à l’efficacité de la destruction des cellules. En analysant une grande base de données de biopsies tumorales, les chercheurs ont également établi un lien entre une expression relativement faible du CD5 dans les lymphocytes T et de meilleurs résultats pour les patients.

Un essai clinique de phase I sur les cellules CAR T CD5-knockout va bientôt commencer à recruter des patients atteints de lymphomes T CD5-knockout. « Si la stratégie de suppression de CD5 est sûre et efficace dans de tels essais, elle pourrait être testée contre un plus large éventail de cancers », a déclaré Ruella. « Nous sommes ravis de voir ce travail passer du laboratoire au chevet du patient. »