Les chercheurs identifient un gène métabolique clé comme cible pour une immunothérapie améliorée contre le cancer

Des chercheurs du Centre de biologie du cancer VIB-KU Louvain ont identifié une cible potentielle pour l'immunothérapie du cancer. L'équipe, dirigée par le professeur Massimiliano Mazzone, a découvert que le gène CDA figure parmi les gènes métaboliques les plus régulés positivement dans les tumeurs résistantes à l'immunothérapie.

L'inhibition de ce gène par une intervention pharmacologique ou génétique a conduit à une meilleure infiltration des lymphocytes T, augmentant ainsi l'efficacité de l'immunothérapie dans un type de cancer du pancréas appelé PDAC. Les résultats de l'étude ont été publiés dans Cancer naturel.

À l’heure actuelle, les traitements d’immunothérapie, notamment le transfert adoptif de lymphocytes T, les vaccins contre le cancer et le blocage des points de contrôle immunitaires (ICB), représentent une option prometteuse pour les patients atteints de cancer. Malgré les taux de réponse élevés avec une survie prolongée dans des sous-ensembles de patients atteints de mélanome, de cancer du poumon et du rein, l'ICB a du mal à démontrer un bénéfice clinique dans plusieurs autres tumeurs, comme chez la plupart des patients atteints de cancer colorectal et d'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC).

La PDAC est l’un des cancers les plus agressifs et les plus mortels, avec un taux de survie global à cinq ans de 9 %. Rien qu'en Belgique, le cancer du pancréas est le neuvième cancer le plus répandu avec 2 242 diagnostics en 2021. La plupart des patients sont diagnostiqués à des stades avancés avec des métastases à distance, ce qui fait que moins de 20 % des patients sont éligibles à une intervention chirurgicale au moment du diagnostic. La plupart des thérapies, y compris l’ICB, ne sont pas efficaces et de nombreux patients opérés finissent par rechuter.

Une enzyme qui dompte les TAM

L'équipe dirigée par le professeur Massimiliano Mazzone du Centre de biologie du cancer VIB-KU Louvain étudie les moyens de contourner la résistance à l'immunothérapie. Dans leur étude la plus récente, co-écrite par Tommaso Scolaro, Marta Manco, Mathieu Pecqueux et Ricardo Amorim, l'équipe a étudié le rôle d'une enzyme appelée cytidine désaminase ou CDA dans l'adénocarcinome canalaire pancréatique.

Le professeur Mazzone déclare : « Le CDA est une enzyme qui aide à recycler des parties de l'ADN et de l'ARN. Elle désactive également certains médicaments anticancéreux, ce qui peut rendre ces traitements moins efficaces. Bien que le consensus soit que le CDA joue un rôle dans la résistance à la chimiothérapie, son rôle dans La résistance à l'immunothérapie n'a jamais été étudiée. Nous avons décidé d'y regarder de plus près et de déterminer si le CDA constitue effectivement un obstacle aux traitements tels que l'ICB.

En analysant plusieurs ensembles de données de tumeurs PDAC à la fois sensibles et résistantes au traitement ICB, l'équipe a prouvé que la présence de CDA dans les cellules cancéreuses entraîne la création d'uridine-diphosphate (UDP). L'UDP est une molécule capable de signaler certaines cellules immunitaires appelées macrophages associés aux tumeurs (TAM). Ce faisant, l’UDP peut détourner les TAM, les rendant immunosuppresseurs – une découverte importante, car les TAM représentent environ 50 % de la masse tumorale et sont largement associés à la progression tumorale.

Tommaso Scolaro, premier auteur du document de recherche, déclare : « À notre grand enthousiasme, notre étude a montré que le CDA contribue effectivement à la résistance à l'immunothérapie. Cela a conduit à notre prochaine hypothèse selon laquelle l'inhibition du gène responsable de la création du CDA pourrait à son tour affaiblir les propriétés immunosuppressives du Tumeurs PDAC qui sont généralement résistantes aux traitements tels que l'ICB.

Une nouvelle cible génétique

Dans une prochaine étape, l'équipe a étudié les moyens d'inhiber le gène CDA dans les cellules cancéreuses. Grâce à des interventions pharmacologiques et génétiques, l’équipe a pu perturber les interactions entre les cellules cancéreuses exprimant le CDA et les TAM. Cela a conduit à une meilleure infiltration des lymphocytes T et à une plus grande susceptibilité aux traitements d’immunothérapie dans les tumeurs PDAC résistantes, confirmant que le ciblage du CDA dans les cellules cancéreuses (ou du récepteur UDP dans les TAM) peut vaincre les qualités immunosuppressives d’une tumeur. Mieux encore, l’équipe a également noté les mêmes résultats dans d’autres types de cancer comme le mélanome.

Mazzone déclare : « Les résultats de cette étude sont pour le moins très positifs. Non seulement cela propose une nouvelle cible potentielle pour permettre l'immunothérapie dans les types de cancer résistants, mais cela améliore également notre compréhension de ce qui entraîne l'immunosuppression dans les tumeurs. des cancers les plus mortels. Bien que nos résultats donnent de l'espoir, des recherches supplémentaires sont nécessaires avant de pouvoir apporter cela au patient.