Les dommages causés par les rayons UV entraînent des blocages au niveau des ribosomes, provoquant la mort précoce des cellules cutanées

Dans une étude récente, des chercheurs de Johns Hopkins Medicine suggèrent que l’ARN messager (ARNm) de la cellule, le principal traducteur et régulateur du matériel génétique, ainsi qu’une protéine essentielle appelée ZAK, stimulent la réponse initiale de la cellule aux dommages causés par les rayons UV et jouent un rôle essentiel dans la vie ou la mort de la cellule.

Bien que l’on sache depuis longtemps que les rayons UV endommagent l’ADN, ils endommagent également l’ARNm, et les dernières découvertes, publiées dans Celluleindiquent que les ARNm agissent comme premiers intervenants en indiquant aux cellules comment gérer le stress.

« L’ARN est comme un canari dans la mine de charbon. Il dit à la cellule : « Nous avons des dégâts majeurs et nous devons faire quelque chose » », explique Rachel Green, Ph. D., professeure émérite de biologie moléculaire et de génétique Bloomberg et directrice du département de biologie moléculaire et de génétique de la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins. Green, également chercheuse au Howard Hughes Medical Institute, est l’auteure correspondante de la nouvelle étude.

La ZAK est un acteur clé dans un processus qui identifie les dommages cellulaires en détectant les collisions des ribosomes, de minuscules machines macromoléculaires qui aident l’ARN à traduire le langage des gènes en langage des protéines. Les collisions se produisent lorsque les ribosomes se déplacent le long des ARNm endommagés par les UV et, incapables de décoder le message endommagé, ils provoquent l’« embouteillage » des ribosomes bloqués par les ribosomes en amont. Les collisions des ribosomes activent la ZAK, qui déclenche un programme de signalisation cellulaire connu sous le nom de réponse au stress ribotoxique. La ZAK déclenche alors une cascade d’événements en aval qui décident du sort de la cellule.

Une meilleure compréhension de la manière dont les cellules prennent leurs décisions de vie ou de mort lorsqu’elles sont exposées aux rayons UV pourrait aider les chercheurs à comprendre les causes sous-jacentes des cancers de la peau et d’autres cancers, explique Niladri Sinha, Ph.D., chercheur postdoctoral du Jane Coffin Childs Memorial Fund à la Johns Hopkins School of Medicine. Les entreprises qui développent des médicaments ciblant les ribosomes pourraient également découvrir que ZAK pourrait être un facteur de mort cellulaire dans tous les types de cancer, dit-il.

Les résultats indiquent que ZAK détecte l’étendue des dommages cellulaires et réagit en fonction de la quantité de rayonnement UV reçue par la cellule, offrant une compréhension plus nuancée de la mort cellulaire causée par les UV et identifiant de nouvelles façons de garder l’activité de ZAK sous contrôle, explique Green.

« ZAK réagit de manière graduée ; ce n’est pas tout ou rien », dit-elle.

La recherche « montre également très clairement » que, par exemple, le sort d’une cellule cutanée immédiatement après une exposition aux rayons UV est « principalement déterminé par l’ampleur des collisions entre les ribosomes et la signalisation ZAK », explique Green.

« Dans ce régime, les dommages à l’ADN et la voie de réponse aux dommages à l’ADN bien caractérisée, y compris la protéine clé p53, ne déterminent pas de manière significative les décisions relatives au destin cellulaire », explique-t-elle.

La réparation des dommages à l’ADN est essentielle et se produit dans un sous-ensemble de cellules qui copient leur matériel génétique, mais ces voies ne sont pas les principaux « décideurs » du destin cellulaire, dit-elle.

Green a codirigé la recherche avec Sergi Regot, Ph.D., professeur associé de biologie moléculaire et de génétique à la faculté de médecine de l’université Johns Hopkins, et Alban Ordureau, Ph.D., membre adjoint du programme de biologie cellulaire au Sloan Kettering Institute du Memorial Sloan Kettering Cancer Center et professeur adjoint à Weill Cornell.

Pour mener leurs recherches, les scientifiques ont exposé des modèles cellulaires humains à une lampe UV imitant le rayonnement solaire. En utilisant la protéomique pour comprendre la signalisation cellulaire dans une approche dirigée par Ordureau, ils ont évalué le rôle de ZAK et ont fait des prédictions sur la façon dont les cellules réagiraient à différents niveaux de stress. À partir de là, des expériences d’imagerie de cellules vivantes menées par Regot, en plus de la biochimie interne des ribosomes (le cheval de bataille du laboratoire de Green), ont aidé à caractériser la façon dont la mort cellulaire est régulée en conséquence du rayonnement UV médié par ZAK.

À l’avenir, les chercheurs prévoient d’étudier des types de cellules présentant différents régimes de synthèse protéique, notamment ceux du mélanome et d’autres cancers. Les chercheurs soupçonnent que les cellules à croissance rapide dépendront davantage de la régulation médiée par ZAK que les autres, explique Green.