Les enchevêtrements d’ADN permettent une thérapie ciblée contre le cancer via un traitement médicamenteux par la topoisomérase

Une nouvelle publication dans Avancées scientifiques des chercheurs du Karolinska Institutet montre comment utiliser un trait spécifique du cancer pour améliorer le traitement des tumeurs pancréatiques.

L’ADN est comme un long morceau de ficelle, et tout comme une ficelle, il peut s’emmêler. Dans les cellules, des protéines spéciales appelées topoisomérases sont nécessaires pour démêler l’ADN afin de l’utiliser à nouveau correctement. Ces topoisomérases constituent le principal sujet de recherche du laboratoire de Laura Baranello du Département de Biologie Cellulaire et Moléculaire. Le groupe s’intéresse particulièrement à la manière dont les cellules régulent les topoisomérases. En effet, ces protéines sont des cibles courantes du cancer. En raison de leur taux de division cellulaire plus élevé, les cellules cancéreuses créent davantage d’enchevêtrements dans l’ADN et dépendent donc davantage des topoisomérases.

Dans leur étude la plus récente, en collaboration avec le groupe de Stephan Hahn de la Ruhr-Universität Bochum, l’objectif du laboratoire de Baranello était d’utiliser ce trait cancéreux pour améliorer le traitement des tumeurs pancréatiques. Comme les tumeurs pancréatiques ne sont souvent diagnostiquées qu’à des stades ultérieurs du cancer, elles comptent parmi les plus compliquées à traiter. La stratégie de traitement améliorée reposait sur la combinaison d’un médicament connu pour bloquer l’activité de la topoisomérase avec un autre médicament agissant sur un partenaire régulateur de la topoisomérase.

Les auteurs ont pu montrer que le traitement combiné était plus efficace pour tuer les cellules cancéreuses. Il est intéressant de noter que l’efficacité accrue du traitement semble être basée sur l’activité de l’ADN qui se poursuit en dehors des gènes, un processus appelé transcription par lecture. Il est suggéré que la transcription par lecture entre en collision avec la duplication de l’ADN, c’est-à-dire la réplication, qui est nécessaire à une éventuelle division cellulaire.

Comme les cellules cancéreuses se divisent beaucoup plus rapidement que les cellules normales, le traitement combiné les cible spécifiquement en raison de collisions plus fréquentes. Pour cette raison, il est possible de réduire les doses de l’un ou l’autre médicament, ce qui diminue les effets secondaires du traitement, tout en tuant efficacement les cellules cancéreuses.

Cette étude est basée sur des tumeurs humaines cultivées chez la souris, ce qui rend les résultats plus facilement applicables aux patients humains. Diverses méthodes biomoléculaires sont utilisées pour l’investigation, notamment les approches de séquençage et la qPCR, qui permettent une analyse détaillée des processus biologiques tels que la transcription par lecture. De plus, des outils bioinformatiques sont utilisés pour analyser la grande quantité de données générées.

En raison de la complexité du traitement des tumeurs pancréatiques, des traitements sévères ont été utilisés pour ralentir la croissance et la propagation des tumeurs. Le traitement combiné contre la topoisomérase offre une alternative thérapeutique potentielle qui peut être tout aussi efficace tout en réduisant les effets secondaires. Même s’il s’agit d’une étude préclinique et que des investigations cliniques plus approfondies seront nécessaires, le laboratoire de Baranello et ses collaborateurs sont optimistes quant au fait que le traitement combiné contre les topoisomérases sera éventuellement également appliqué en milieu clinique.