Les lipides du corps affectent les troubles mentaux : des inhibiteurs spécifiques peuvent-ils aider ?

Une maladie génétique entraîne une augmentation des lipides bioactifs dans le cerveau, entraînant un déséquilibre entre excitation et inhibition dans les circuits neuronaux et favorisant les troubles mentaux. Cependant, un traitement par un inhibiteur enzymatique qui empêche l’activation des lipides peut rétablir l’équilibre et atténuer les symptômes.

Les niveaux accrus de lipides bioactifs produits naturellement dans le corps, qui affectent la transmission excitatrice entre les cellules cérébrales, favorisent les troubles mentaux. Ce mécanisme peut cependant être rééquilibré par un traitement avec un inhibiteur qui empêche l’activation de ces lipides dans le cerveau. C'est le résultat d'une étude récente sur la corrélation entre les signaux lipidiques synaptiques dans le cerveau et les troubles mentaux.

Les résultats de l'étude « La signalisation lipidique synaptique corticale altérée conduit à des phénotypes intermédiaires de troubles mentaux » ont été publiés dans Psychiatrie Moléculaire et pourrait créer de nouvelles opportunités pour le traitement de la maladie mentale.

Les équipes dirigées par Johannes Vogt (MD) au Département de neurosciences moléculaires et translationnelles de l'Université de Cologne, Robert Nitsch (MD, Ph.D.) à l'Institut des neurosciences translationnelles de l'Université de Münster et des partenaires d'autres universités ont étudié le rôle de l'enzyme autotaxine et de son adversaire, la protéine PRG-1, dans la régulation de l'équilibre entre excitation et inhibition dans le cerveau des humains et des souris.

La recherche a été réalisée dans le cadre du Centre de recherche collaboratif 1451 « Mécanismes clés du contrôle moteur dans la santé et la maladie » (intervenant : Professeur Dr. Gereon Fink, Université de Cologne).

Le projet sous la direction de Vogt et Nitsch au sein du CRC traite de l'équilibre entre excitation et inhibition dans le cerveau et de son effet sur la fonction motrice. Cet équilibre joue un rôle important dans les troubles mentaux. En cas d'excitation, les circuits neuronaux provoquent la transmission d'informations et l'activation d'autres neurones ; en cas d'inhibition, ce transfert d'informations est interrompu.

Les groupes de projet de Cologne et de Münster avaient déjà montré dans des études précédentes que les lipides du cerveau sont activés par l'enzyme autotaxine et stimulent l'activité des cellules nerveuses au point de contrôle central de la transmission du signal, la synapse corticale. En conséquence, ils modifient le traitement de l’information dans les réseaux cérébraux.

Dans la présente étude, les chercheurs ont analysé les conséquences fonctionnelles d'une altération de l'équilibre des signaux chez 25 individus induite par l'antagoniste de l'autotaxine, qui réduit les lipides activés au niveau de la synapse. En utilisant diverses méthodes de mesure des ondes cérébrales et de l'activité cérébrale ainsi que des tests psychologiques, ils ont découvert des changements spécifiques qui se produisent également chez les patients, appelés phénotypes intermédiaires des troubles mentaux. Cela signifie, par exemple, que des schémas comparables d’activation cérébrale peuvent être trouvés à la fois chez les patients et chez leurs proches cliniquement sains.

Des études supplémentaires sur le modèle murin ont révélé que les animaux présentant une maladie génétique similaire présentaient des symptômes comparables : une anxiété accrue, un phénotype dépressif et une plus faible résilience au stress. La synchronisation et le transfert d’informations entre les zones cérébrales ont été altérés de la même manière chez les humains et les souris.

“L'étude indique que la régulation de l'excitation et de l'inhibition par les signaux lipidiques synaptiques joue un rôle crucial dans le développement des troubles mentaux”, a déclaré le professeur Vogt.

L'autotaxine est l'enzyme clé de l'activation des lipides dans le cerveau des souris et des humains. L'état d'excitation accru des réseaux provoqué par la maladie génétique pourrait être restauré en administrant des inhibiteurs spécifiques de l'autotaxine. Selon les chercheurs, ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives pour le diagnostic et le traitement de ces troubles.

“Une modulation ciblée des signaux lipidiques synaptiques à l'aide d'inhibiteurs d'autotaxines pouvant atteindre le cerveau pourrait ouvrir la voie au traitement des troubles mentaux”, a conclu le professeur Nitsch. Dans les études futures, les chercheurs prévoient d’étudier plus en détail ces approches et de tester leur efficacité et leur sécurité lors d’essais cliniques.