Les scientifiques résolvent le mystère de plusieurs décennies sur la fonction du capteur NLRC5 dans la mort cellulaire

Le système immunitaire inné est chargé de protéger le corps humain contre les menaces susceptibles de provoquer des maladies ou des infections. Le système s’appuie sur des capteurs immunitaires innés pour détecter et transmettre des signaux concernant ces menaces. L’une des principales stratégies immunitaires innées pour répondre aux menaces passe par la mort cellulaire. Une nouvelle recherche du St. Jude Children's Research Hospital a découvert que NLRC5 joue un rôle jusqu'alors inconnu en tant que capteur immunitaire inné, déclenchant la mort cellulaire. Les résultats, publiés dans Cellule, montrent comment NLRC5 pilote la PANoptose, un type important de mort cellulaire inflammatoire. Cette compréhension a des implications pour le développement de traitements ciblant NLRC5 pour le traitement des infections, des maladies inflammatoires et du vieillissement.

En fonction de la menace, les capteurs immunitaires innés peuvent assembler des complexes tels que les inflammasomes ou les PANoptosomes. L'inflammasome peut être considéré comme un système de diffusion d'urgence activé rapidement, tandis que le PANoptosome ressemble davantage à une unité d'intervention d'urgence qui intègre généralement plus de signaux et de composants pour répondre à la menace. Le fonctionnement des capteurs immunitaires innés – ce qui les déclenche – reste un mystère que les chercheurs tentent d’élucider depuis des décennies.

Les récepteurs de type domaine d'oligomérisation (NLR) se liant aux nucléotides constituent une grande famille de molécules importantes impliquées dans la signalisation inflammatoire. On pense généralement qu’ils fonctionnent comme des capteurs immunitaires innés qui détectent les menaces. Cependant, les rôles spécifiques de plusieurs NLR dans la détection ne sont pas encore compris. Les scientifiques de St. Jude ont réalisé un grand écran, testant un NLR spécifique, NLRC5, pour voir quelles menaces l'activent. Grâce à leurs efforts, ils ont découvert que l’épuisement du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD), une molécule essentielle à la production d’énergie, déclenche la mort cellulaire médiée par NLRC5 par PANoptose.

“L'une des plus grandes questions dans les domaines de l'immunologie et de l'immunité innée est de savoir ce que ressentent les différents membres de la famille NLR et quelles sont leurs fonctions”, a déclaré l'auteur correspondant Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., département de St. Jude. vice-président de l'immunologie. “NLRC5 était une molécule énigmatique, mais nous avons maintenant la réponse : elle agit comme un capteur immunitaire inné et un régulateur de la mort cellulaire, entraînant la mort cellulaire inflammatoire, la PANoptose, en formant un complexe.”

Identifier le déclencheur NLRC5

Les scientifiques du laboratoire de Kanneganti ont procédé à une analyse rigoureuse pour déterminer quelles menaces déclenchent le NLRC5. Cela comprenait l'examen des agents pathogènes tels que les bactéries et les virus, ainsi que les modèles moléculaires associés aux agents pathogènes (PAMP) et aux modèles moléculaires associés aux dommages (DAMP) qui peuvent être libérés par ou imiter une infection ou la cause d'une blessure ou d'une maladie, ainsi que d'autres signaux de danger tels que les cytokines (molécules de signalisation immunitaire).

Les chercheurs ont également examiné l’hème, le composant de l’hémoglobine responsable du transport de l’oxygène. Les infections ou les maladies peuvent provoquer la rupture des globules rouges au cours d’un processus appelé hémolyse. Cela libère de l'hémoglobine dans la circulation sanguine. Lorsque l’hémoglobine se décompose en ses composants, elle libère de l’hème libre, connu pour provoquer une inflammation importante et des lésions organiques. Les chercheurs ont testé de nombreuses combinaisons différentes d’agents pathogènes, de PAMP et de DAMP pour voir si NLRC5 était nécessaire pour une réponse.

“Parmi toutes les combinaisons que nous avons testées, nous avons identifié que la combinaison d'hème et de PAMP ou de cytokines induit spécifiquement la mort cellulaire inflammatoire dépendante de NLRC5, la PANoptose”, a déclaré le co-premier auteur Balamurugan Sundaram, Ph.D., Département d'immunologie de St. Jude. . “Nos résultats ont montré pour la première fois que NLRC5 joue un rôle central dans les réponses à l'hémolyse, qui peuvent survenir lors d'infections, de maladies inflammatoires et de cancers.”

L'épuisement de l'énergie déclenche la fonction NLRC5

Après avoir identifié les combinaisons de PAMP, DAMP et cytokines contenant de l'hème qui déclenchent la mort cellulaire inflammatoire dépendante de NLRC5, les chercheurs ont étudié plus en détail comment NLRC5 est régulé. Ils ont découvert que les niveaux de NAD déterminent l’expression de la protéine NLRC5. Si le NAD est épuisé, cela déclenche une alarme indiquant qu’il existe une menace que le système immunitaire devrait reconnaître. Les chercheurs ont découvert que l’épuisement du NAD est détecté par NLRC5, déclenchant la PANoptose.

“En complétant avec le précurseur du NAD, le nicotinamide, nous avons réduit l'expression de la protéine NLRC5 et la PANoptose”, a déclaré le co-premier auteur Nagakannan Pandian, Ph.D., Département d'immunologie de St. Jude. “Sur le plan thérapeutique, le nicotinamide a été largement étudié en tant que complément nutritionnel, et nos résultats suggèrent qu'il pourrait être utile dans le traitement des maladies inflammatoires.”

Les chercheurs ont également découvert que NLRC5 fait partie d’un réseau NLR avec NLRP12, qui s’associent à d’autres molécules de mort cellulaire et forment un complexe NLRC5-PANoptosome qui déclenche la mort cellulaire inflammatoire. Cette découverte s'appuie sur des recherches antérieures du laboratoire Kanneganti présentant le rôle de NLRP12 dans la PANoptose.

Une cible prometteuse pour le développement thérapeutique

Les NLR sont associés à des maladies liées aux infections, aux inflammations, aux cancers et au vieillissement. Cela en fait des cibles intéressantes pour le développement de nouveaux traitements. Les travaux du laboratoire Kanneganti montrent que la suppression de Nlrc5 peut fournir une protection contre la mort cellulaire inflammatoire via la PANoptose et prévenir la pathologie dans les modèles de maladies hémolytiques et inflammatoires, faisant de NLRC5 une perspective thérapeutique passionnante.

“Les connaissances fondamentales que nous avons acquises sur le fonctionnement de la détection immunitaire innée peuvent être appliquées à de nombreuses maladies et affections”, a déclaré Kanneganti. “Le vieillissement, les maladies infectieuses, les troubles inflammatoires, des choses pour lesquelles il n'existe pas de thérapies ciblées, cela pourrait être une option.”

Les autres auteurs de l'étude sont Emily Alonzo, Département de recherche et développement de Cell Signaling Technology ; et Hee Jin Kim, Hadia Abdelaal, Omkar Indari, Roman Sarkar, Rebecca Tweedell, Jonathan Klein, Shondra Pruett-Miller et Peter Vogel, tous de St. Jude, et Raghvendra Mall, anciennement de St. Jude et maintenant du Technology Innovation Institute, Abou Dhabi.