Nouveaux rôles pour les gènes de l'autophagie dans la gestion des déchets cellulaires et le vieillissement

L’autophagie, qui diminue avec l’âge, pourrait receler plus de mystères que les chercheurs ne le soupçonnaient auparavant. Dans le numéro du 4 janvier de Vieillissement naturelil a été noté que des scientifiques du Buck Institute, de Sanford Burnham Prebys et de l'Université Rutgers ont découvert de nouvelles fonctions possibles pour divers gènes de l'autophagie, qui pourraient contrôler différentes formes d'élimination, y compris les protéines mal repliées, et finalement affecter le vieillissement.

“Bien qu'il s'agisse d'une recherche très fondamentale, ce travail nous rappelle qu'il est essentiel pour nous de comprendre si nous disposons de toute l'histoire des différents gènes liés au vieillissement ou aux maladies liées à l'âge”, a déclaré le professeur Malene Hansen, Ph. .D., directeur scientifique de Buck, qui est également le co-auteur principal de l'étude.

“Si le mécanisme que nous avons découvert est conservé dans d'autres organismes, nous pensons qu'il pourrait jouer un rôle plus important dans le vieillissement que ce qui avait été estimé auparavant et pourrait fournir une méthode pour améliorer la durée de vie.”

Ces nouvelles observations offrent une autre perspective sur ce que l’on pensait traditionnellement se produire pendant l’autophagie.

L'autophagie est un processus de « ménage » cellulaire qui favorise la santé en recyclant ou en éliminant l'ADN et l'ARN endommagés et d'autres composants cellulaires dans un processus de dégradation en plusieurs étapes. Il a été démontré qu’il joue un rôle clé dans la prévention du vieillissement et des maladies liées au vieillissement, notamment le cancer, les maladies cardiovasculaires, le diabète et la neurodégénérescence. Des recherches ont notamment montré que les gènes de l’autophagie sont responsables d’une durée de vie prolongée chez divers organismes à longue durée de vie.

L'explication classique du fonctionnement de l'autophagie est que les « déchets » cellulaires à traiter sont séquestrés dans une vésicule entourée d'une membrane, et finalement livrés aux lysosomes pour être dégradés. Cependant, Hansen, qui a étudié le rôle de l’autophagie dans le vieillissement pendant la majeure partie de sa carrière, a été intriguée par une accumulation de preuves indiquant que ce n’était pas le seul processus dans lequel les gènes de l’autophagie peuvent fonctionner.

“Il y a eu cette idée de plus en plus répandue au cours des dernières années selon laquelle les gènes présents dans les premières étapes de l'autophagie étaient “au noir” dans des processus en dehors de cette dégradation lysosomale classique”, a-t-elle déclaré. De plus, bien qu’il soit connu que plusieurs gènes d’autophagie sont nécessaires pour augmenter la durée de vie, les rôles spécifiques aux tissus de gènes spécifiques d’autophagie ne sont pas bien définis.

Pour étudier de manière approfondie le rôle que jouent les gènes de l’autophagie dans les neurones – un type de cellule clé pour les maladies neurodégénératives – l’équipe a analysé Caenorhabditis elegans, un petit ver fréquemment utilisé pour modéliser la génétique du vieillissement et qui possède un système nerveux très bien étudié.

Les chercheurs ont spécifiquement inhibé le fonctionnement des gènes de l’autophagie à chaque étape du processus dans les neurones des animaux et ont découvert que l’inhibition neuronale des gènes de l’autophagie à action précoce, mais pas à action tardive, prolongeait la durée de vie. Ces premières observations ont été faites dans le laboratoire du Dr Hansen à Sanford Burnham Prebys à La Jolla, en Californie, avant de rejoindre le Buck Institute en 2021.

Un aspect inattendu était que cette prolongation de la durée de vie s'accompagnait d'une réduction des protéines agrégées dans les neurones (une augmentation est associée à la maladie de Huntington, par exemple) et d'une augmentation de la formation de ce que l'on appelle les exophes. Ces vésicules géantes extrudées des neurones ont été identifiées en 2017 par le Dr Monica Driscoll, collaboratrice et professeur à l'Université Rutgers.

“On pense que les exophers sont essentiellement une autre méthode cellulaire d'élimination des déchets, un méga-sac de déchets”, a déclaré le Dr Caroline Kumsta, co-auteur principal et professeur adjoint au SBP. “Lorsqu'il y a trop de déchets qui s'accumulent dans les neurones, ou lorsque le système normal d'élimination des déchets” interne “est brisé, les déchets cellulaires sont alors jetés dans ces exophes.”

Il est intéressant de noter que les vers qui formaient des exophes avaient réduit l’agrégation des protéines et vivaient beaucoup plus longtemps. Cette découverte suggère un lien entre ce processus d'élimination massive et la santé globale, a déclaré Kumsta. L’équipe a découvert que ce processus dépendait d’une protéine appelée ATG-16.2.

L’étude a identifié plusieurs nouvelles fonctions de la protéine d’autophagie ATG-16.2, notamment dans la formation d’exophes et la détermination de la durée de vie, ce qui a conduit l’équipe à spéculer sur le fait que cette protéine joue un rôle non traditionnel et inattendu dans le processus de vieillissement. Si ce même mécanisme fonctionne dans d’autres organismes, il pourrait fournir une méthode de manipulation des gènes de l’autophagie pour améliorer la santé neuronale et augmenter la durée de vie.

“Mais nous devons d'abord en apprendre davantage, notamment sur la manière dont l'ATG-16.2 est régulé et si cela est pertinent dans un sens plus large, dans d'autres tissus et d'autres espèces”, a déclaré Hansen. Les équipes Hansen et Kumsta prévoient de suivre un certain nombre de modèles de longévité, notamment des nématodes, des cultures de cellules de mammifères, du sang humain et des souris.

“Savoir s'il existe de multiples fonctions autour des gènes de l'autophagie comme ATG-16.2 sera extrêmement important pour développer des thérapies potentielles”, a déclaré Kumsta. “Il s'agit actuellement d'une biologie très fondamentale, mais c'est là que nous en sommes pour savoir ce que font ces gènes.”

L’explication traditionnelle selon laquelle le vieillissement et l’autophagie sont liés en raison de la dégradation lysosomale pourrait devoir être élargie pour inclure des voies supplémentaires, qui devraient être ciblées différemment pour traiter les maladies et les problèmes qui y sont associés. “Il sera important de le savoir de toute façon”, a déclaré Hansen. “Les implications de telles fonctions supplémentaires pourraient entraîner un changement de paradigme potentiel.”