Repenser les anciens mécanismes réactionnels pour obtenir des molécules de type médicament

L’azote est un élément important et abondant sur Terre. En fait, l’azote à l’état gazeux est le gaz le plus abondant dans l’atmosphère. Cet élément est présent dans notre corps sous forme de partie de notre ADN et au centre de l’hémoglobine. Mais l’azote intervient également dans notre santé.

Les hétérocycles saturés contenant de l’azote font partie des fragments moléculaires les plus courants dans les composés chimiques, en particulier dans la chimie médicinale. Ces motifs, que l’on retrouve fréquemment dans une large gamme de produits pharmaceutiques à succès, améliorent les activités biologiques lorsqu’ils sont inclus dans des structures de type médicamenteux. Cependant, la synthèse de ces amines cycliques présente des défis importants.

Des chercheurs de l’Institut de recherche chimique de Catalogne (ICIQ) ont conçu un nouveau et facile C(sp) intramoléculaire sans métal³)–N protocole de formation de liaisons qui permet la synthèse efficace de molécules cycliques biopertinentes, ainsi que d’autres hétérocycles contenant de l’azote. Ce travail, publié dans Synthèse de la natureintroduit de nouveaux outils pour faire progresser la chimie organique synthétique.

Il y a environ un siècle, Hofmann, Löffler et Freytag (HLF) ont décrit un mécanisme permettant de générer des composés cycliques sans utiliser de métaux. Cette transformation repose sur des mécanismes radicalaires basés sur des réactions de transfert d’atomes d’hydrogène. Au cours des dernières décennies, l’utilisation de réactifs à base d’iode hypervalent (HIR) a considérablement augmenté l’applicabilité synthétique et la durabilité de ces méthodes.

Cependant, plusieurs défis de taille demeurent. La méthodologie HLF présente toujours une sélectivité élevée pour la formation de cycles à cinq chaînons. Cela est regrettable, car l’un des composés cycliques azotés les plus fréquents dans les médicaments approuvés est la pipéridine, un cycle à six chaînons. De plus, cette réactivité ne peut pas être traduite en formation de lactones, une autre architecture répandue dans les produits pharmaceutiques, en raison de réactions secondaires indésirables.

Anciens réactifs, nouvelles astuces

Pour remédier à ces lacunes, les groupes de recherche dirigés par la professeure Monica H. Pérez-Temprano et le professeur Feliu Maseras ont adopté une nouvelle approche mécaniste qui passe du mécanisme HLF traditionnel à une nouvelle voie polyvalente. Cette méthode innovante contourne le processus classique de transfert d’atomes d’hydrogène et améliore les applications synthétiques des HIR dans les C(sp) sans métal³Réactions de formation de liaisons )–N.

La percée présentée dans le travail implique l’utilisation de l’hexafluoro-2-propanol (HFIP) comme solvant pour déverrouiller un mécanisme de transfert d’électron unique entre les HIR et les substrats. Ce processus génère un cation radical qui initie le C(sp³Réaction de formation de liaison )–N.

« Le HFIP est un solvant fascinant et intrigant doté de propriétés physicochimiques uniques, qui est devenu essentiel dans les réactions de fonctionnalisation C–H. Bien que son utilisation dans les transformations médiées par HIR sans métal soit bien documentée, il était sans précédent que ce solvant puisse provoquer un paradigme mécaniste distinct qui contourne les processus HAT traditionnels », explique le professeur Pérez-Temprano.

« Des études expérimentales et informatiques soutiennent cette proposition mécaniste, soulignant le rôle multifonctionnel du HFIP dans la facilitation de la réaction. Les mécanismes expérimentaux ont été clarifiés davantage grâce à des calculs de théorie fonctionnelle de la densité (DFT), effectués par Jiale Xie elle-même. Jiale est la première auteure de ce travail et effectue son doctorat à l’ICIQ », ajoute le professeur Feliu Maseras.