Selon une étude, des variantes génétiques prédisent la biologie des futurs cancers du sein

Une étude de Stanford Medicine portant sur des milliers de cancers du sein a révélé que les séquences génétiques dont nous héritons à la conception sont de puissants prédicteurs du type de cancer du sein que nous pourrions développer des décennies plus tard et de son caractère mortel.

L’étude remet en question le dogme selon lequel la plupart des cancers résultent de mutations aléatoires qui s’accumulent au cours de notre vie. Au lieu de cela, cela souligne l'implication active des séquences génétiques que nous héritons de nos parents – ce que l'on appelle votre génome germinal – pour déterminer si les cellules portant des mutations potentiellement cancérigènes sont reconnues et éliminées par le système immunitaire ou si elles passent inaperçues pour devenir naissantes. cancers.

“Mis à part quelques gènes hautement pénétrants qui confèrent un risque de cancer important, le rôle des facteurs héréditaires reste mal compris, et la plupart des tumeurs malignes sont supposées résulter d'erreurs aléatoires lors de la division cellulaire ou de la malchance”, a déclaré Christina Curtis, Ph.D., le professeur de médecine RZ Cao et professeur de génétique et de science des données biomédicales.

“Cela impliquerait que l'initiation de la tumeur est aléatoire, mais ce n'est pas ce que nous observons. Nous constatons plutôt que le chemin menant au développement de la tumeur est limité par des facteurs héréditaires et par l'immunité. Ce nouveau résultat met au jour une nouvelle classe de biomarqueurs pour prévoir la progression tumorale et une manière entièrement nouvelle de comprendre les origines du cancer du sein.

Curtis est l'auteur principal de l'étude, publiée dans Science. La chercheuse postdoctorale Kathleen Houlahan, Ph.D., est l'auteur principal de la recherche.

“En 2015, nous avions postulé que certaines tumeurs sont 'nées pour être mauvaises', ce qui signifie que leur potentiel malin, voire métastatique, est déterminé au début de l'évolution de la maladie”, a déclaré Curtis. “Nous et d'autres avons depuis corroboré cette découverte sur plusieurs tumeurs, mais ces découvertes jettent un tout nouvel éclairage sur la rapidité avec laquelle cela se produit.”

Une nouvelle vision de l'origine du cancer

L’étude, qui donne une nouvelle compréhension nuancée et puissante de l’interaction entre les cellules cancéreuses nouvellement apparues et le système immunitaire, est susceptible d’aider les chercheurs et les cliniciens à mieux prédire et combattre les tumeurs du sein.

Actuellement, seules quelques mutations génétiques très médiatisées associées au cancer sont régulièrement utilisées pour prédire les cancers. Ceux-ci incluent BRCA1 et BRCA2, qui surviennent chez environ une femme sur 500 et confèrent un risque accru de cancer du sein ou de l'ovaire, et des mutations plus rares dans un gène appelé TP53 qui provoque une maladie appelée syndrome de Li Fraumeni, qui prédispose à l'enfance et à l'âge adulte. apparition de tumeurs.

Les résultats indiquent qu’il existe des dizaines, voire des centaines de variantes génétiques supplémentaires, identifiables chez les personnes en bonne santé, qui tirent les ficelles qui déterminent pourquoi certaines personnes restent sans cancer tout au long de leur vie.

“Nos résultats expliquent non seulement quel sous-type de cancer du sein un individu est susceptible de développer”, a déclaré Houlahan, “mais ils suggèrent également à quel point ce sous-type sera agressif et sujet aux métastases. Au-delà de cela, nous prévoyons que ces variantes héréditaires pourraient influencer le risque d'une personne de développer un cancer du sein.

Les gènes que nous héritons de nos parents sont connus sous le nom de génome germinal. Ils sont le miroir de la constitution génétique de nos parents et peuvent varier légèrement selon les personnes, ce qui donne à certains d'entre nous des yeux bleus, des cheveux bruns ou un groupe sanguin O. Certains gènes héréditaires comprennent des mutations qui confèrent dès le départ un risque accru de cancer, comme BRCA1, BRCA2 et TP53. Mais l’identification d’autres mutations germinales fortement associées à de futurs cancers s’est révélée difficile.

En revanche, la plupart des gènes associés au cancer font partie de ce que l’on appelle notre génome somatique. Au cours de notre vie, nos cellules se divisent et meurent par dizaines de millions. Chaque fois que l’ADN d’une cellule est copié, des erreurs se produisent et des mutations peuvent s’accumuler. L'ADN des tumeurs est souvent comparé aux génomes germinaux présents dans le sang ou dans les tissus normaux d'un individu afin d'identifier les changements susceptibles d'avoir conduit à la transformation cancéreuse de la cellule.

Classification des cancers du sein

En 2012, Curtis a entamé une étude approfondie, assistée par l'apprentissage automatique, des types de mutations somatiques qui surviennent dans des milliers de cancers du sein. Elle a finalement pu classer la maladie en 11 sous-types avec des pronostics et des risques de récidive variables, constatant que quatre des 11 groupes étaient significativement plus susceptibles de récidiver même 10 ou 20 ans après le diagnostic – une information cruciale pour les cliniciens prenant des décisions de traitement et discutant longuement. -pronostics à terme avec leurs patients.

Des études antérieures avaient montré que les personnes porteuses de mutations héréditaires BRCA1 ou BRCA2 avaient tendance à développer un sous-type de cancer du sein appelé cancer du sein triple négatif. Cette corrélation implique certaines manigances en coulisses du génome germinal qui affectent le sous-type de cancer du sein qu'une personne pourrait développer.

“Nous voulions comprendre comment l'ADN hérité pourrait façonner l'évolution d'une tumeur”, a déclaré Houlahan. Pour ce faire, ils ont examiné de près le système immunitaire.

C'est une bizarrerie de la biologie que même les cellules saines décorent régulièrement leurs membranes externes avec de petits morceaux de protéines qu'elles ont dans leur cytoplasme – un affichage extérieur qui reflète leur style intérieur.

Les fondements de cette présentation sont ce que l’on appelle les protéines HLA, et elles varient grandement d’un individu à l’autre. Comme la police de la mode, des cellules immunitaires appelées cellules T parcourent le corps à la recherche de tout élément suspect ou trop voyant (appelé épitopes) qui pourrait signaler que quelque chose ne va pas à l'intérieur de la cellule. Une cellule infectée par un virus affichera des morceaux de protéines virales ; une cellule malade ou cancéreuse va se parer de protéines anormales. Ces faux pas incitent les cellules T à détruire les agresseurs.

Houlahan et Curtis ont décidé de se concentrer sur les oncogènes, des gènes normaux qui, lorsqu'ils sont mutés, peuvent libérer une cellule des voies de régulation destinées à la maintenir dans le droit chemin. Souvent, ces mutations prennent la forme de copies multiples du gène normal, disposées du nez à la queue le long de l’ADN – résultat d’une sorte de bégaiement génomique appelé amplification. Les amplifications dans des oncogènes spécifiques entraînent différentes voies de cancer et ont été utilisées pour différencier un sous-type de cancer du sein d'un autre dans les études originales de Curtis.

L'importance du bling-bling

Les chercheurs se sont demandés si des épitopes hautement reconnaissables seraient plus susceptibles d'attirer l'attention des lymphocytes T que d'autres affichages plus modestes (pensez aux boucles d'oreilles turquoise pendantes de la taille d'une balle de golf par rapport à un simple clou en argent). Si tel est le cas, une cellule ayant hérité d’une version flashy d’un oncogène pourrait être moins capable de réaliser son amplification sans alerter le système immunitaire qu’une cellule possédant une version plus modeste du même gène. (Une paire de boucles d'oreilles turquoise trop criardes peut être excusée ; cinq paires pourraient faire passer une cellule T de fashionista en patrouille de l'état tutting à l'arrêt.)

Les chercheurs ont étudié près de 6 000 tumeurs du sein couvrant différents stades de la maladie pour savoir si le sous-type de chaque tumeur était en corrélation avec les séquences oncogènes germinales des patientes. Ils ont découvert que les personnes qui avaient hérité d’un oncogène avec une charge élevée d’épitopes germinaux (lire : beaucoup de bling) – et un type HLA pouvant afficher cet épitope de manière bien visible – étaient significativement moins susceptibles de développer des sous-types de cancer du sein dans lesquels cet oncogène est amplifié.

Mais il y a eu une surprise. Les chercheurs ont découvert que les cancers avec une charge importante d’épitopes germinaux qui parviennent à échapper aux cellules immunitaires itinérantes au début de leur développement ont tendance à être plus agressifs et à avoir un pronostic plus sombre que leurs pairs plus atténués.

“Au stade précoce et pré-invasif, une charge élevée d'épitopes germinaux protège contre le cancer”, a déclaré Houlahan. “Mais une fois qu'elles ont été obligées de lutter contre le système immunitaire et de trouver des mécanismes pour le surmonter, les tumeurs avec une charge élevée d'épitopes germinaux sont plus agressives et sujettes aux métastases. Le schéma s'inverse au cours de la progression tumorale.”

“Fondamentalement, il y a une lutte acharnée entre les cellules tumorales et immunitaires”, a déclaré Curtis. “Dans le contexte pré-invasif, la tumeur naissante peut initialement être plus sensible à la surveillance et à la destruction immunitaires. En effet, de nombreuses tumeurs sont probablement éliminées de cette manière et passent inaperçues. Cependant, le système immunitaire ne gagne pas toujours.

“Certaines cellules tumorales peuvent ne pas être éliminées et celles qui persistent développent des moyens d'échapper à la reconnaissance et à la destruction immunitaires. Nos résultats mettent en lumière ce processus opaque et peuvent éclairer le moment optimal de l'intervention thérapeutique, ainsi que la manière de transformer une tumeur immunologiquement froide en chaud, ce qui le rend plus sensible à la thérapie.

Les chercheurs envisagent un avenir dans lequel le génome germinal sera utilisé pour stratifier davantage les 11 sous-types de cancer du sein identifiés par Curtis afin de guider les décisions de traitement et d'améliorer les pronostics et la surveillance des récidives.

Les résultats de l'étude pourraient également fournir des indices supplémentaires dans la recherche d'immunothérapies anticancéreuses personnalisées et pourraient permettre aux cliniciens de prédire un jour le risque de cancer d'une personne en bonne santé à partir d'un simple échantillon de sang.

“Nous sommes partis d'une hypothèse audacieuse”, a déclaré Curtis. “Le domaine n'avait pas réfléchi aux origines et à l'évolution des tumeurs de cette manière. Nous examinons d'autres cancers à travers cette nouvelle lentille de l'hérédité, des facteurs acquis et de la coévolution tumeur-immunité.”