Suite au « signal BATT » : une nouvelle voie de signalisation contrôlant les cellules germinales planaires

Les monoamines biogéniques – des molécules comme la dopamine et la sérotonine – sont célèbres pour leur rôle d’émissaires du cerveau pour l’humeur, l’apprentissage et la mémoire, les mécanismes de stress et les réponses de combat ou de fuite du corps.

Mais ces neurotransmetteurs existaient dans la nature bien avant l’apparition du cerveau dans l’arbre de l’évolution. Ils sont également présents dans les plantes, les bactéries et les organismes unicellulaires, mais leurs fonctions y sont beaucoup moins bien comprises.

Les scientifiques du Morgridge Institute for Research ont ajouté une autre tâche aux monoamines. Ils jouent un rôle important dans les organes reproducteurs des vers plats planaires et semblent être essentiels au développement des cellules germinales femelles et mâles (les cellules qui fabriquent les ovules et les spermatozoïdes).

Écrire dans le journal Actes de l’Académie nationale des sciences (PNAS), une équipe de biologie régénérative de Morgridge démontre que de tels émetteurs ne sont pas uniquement des signaux provenant du cerveau planaire. Ils sont également hautement localisés dans les cellules gonadiques somatiques qui régulent le développement des cellules germinales.

“Nous sommes enthousiasmés par cette découverte car elle démontre un nouveau paradigme pour la signalisation des cellules nicheuses aux cellules germinales”, déclare Melanie Issigonis, chercheuse et auteure principale de l’étude.

Cette découverte surprenante a commencé dans une étude distincte publiée en 2022 par l’ancien étudiant diplômé Umair Khan et l’enquêteur de Morgridge Phil Newmark, également chercheur au Howard Hughes Medical Institute. Ils ont entrepris de caractériser les transcriptomes des ovaires et des testicules chez les planaires (qui sont des hermaphrodites) et ont généré une longue liste de gènes à expression enrichie dans les ovaires.

L’un des plus grands succès est revenu sous la forme de la décarboxylase d’acide L-aminé aromatique (AADC), une enzyme conservée au cours de l’évolution qui est importante pour la fabrication de monoamines.

Intrigués, ils ont supposé que les échantillons étaient contaminés par les tissus cérébraux environnants, mais des études de suivi ont confirmé cette découverte. Khan a ensuite inhibé l’expression du gène aadc pour étudier son rôle dans le développement du système reproducteur.

“Lorsqu’il a détruit cette enzyme chez des planaires à reproduction sexuée, le phénotype était étonnant”, explique Issigonis. “Les ovaires avaient disparu. En fait, tout le système reproducteur féminin a été complètement détruit.”

Le contraire s’est produit dans les testicules, explique Issigonis. Dans les testicules normaux, si vous les ouvrez comme une pastèque, les cellules souches se trouveraient le long de la périphérie, comme l’écorce, mais seul un petit nombre est produit. “Quand Umair a détruit l’aadc, les testicules étaient complètement remplis de cellules souches germinales”, dit-elle. “Aucun sperme n’était produit ; les testicules étaient essentiellement remplis de tumeurs germinales.”

L’étude de suivi d’Issigonis visait à répondre à deux questions : quelle monoamine l’AADC produit-elle et d’où vient-elle ? Ils ont cherché la réponse en effectuant le séquençage de l’ARN unicellulaire des cellules somatiques dans la « niche » qui entoure et soutient les cellules germinales.

Dans les cellules de niche somatique, ils ont découvert une expression enrichie de l’aadc et d’un autre gène, le nrps, qui code pour une peptide synthétase non ribosomale (NRPS). C’était frappant car, contrairement à l’aadc, le nrps n’est exprimé que dans le système reproducteur et non au niveau neuronal.

Ensuite, lorsqu’ils ont neutralisé les nrps chez les planaires sexuels, ils ont découvert le phénotype identique observé lorsque l’aadc était inhibé : effondrement complet du système féminin et accumulation spectaculaire de cellules germinales mâles.

C’était un indice important de la collaboration entre l’AADC et le NRPS. Une analyse plus approfondie par spectrométrie de masse réalisée par Rui Chen et Jim Collins, collègues de l’UT Southwestern, a montré que ces deux enzymes créaient de la β-alanyl tryptamine (BATT), constituée de β-alanine conjuguée à la monoamine tryptamine.

Le laboratoire de Collins a découvert que chez les schistosomes (cousins ​​parasites des planaires), les mâles produisent du BATT pour déclencher la production d’œufs chez les femelles.

Le complexe est surnommé “BATT Signal”, d’après la lucarne en forme de chauve-souris utilisée pour appeler Batman à l’action dans la série de bandes dessinées. Le signal clignote également clairement chez les planaires. L’équipe a découvert que BATT est très abondant lorsque les planaires atteignent la maturité sexuelle et possèdent des organes reproducteurs matures.

« Nous nous sommes dit que les animaux sexuels produisaient beaucoup de BATT », dit-elle. « Et en fait, lorsque nous avons éliminé le NRP ou l’AADC, le BATT avait disparu. Cela nous a montré que nous étions sur la bonne voie. »

Cette étude et celle du laboratoire de Collins sur les schistosomes ont révélé que les conjugués β-alanyl-monoamine peuvent agir comme des signaux importants. Étant donné que les enzymes NRPS existent dans tout le règne animal, cela suggère que de nouveaux conjugués de monoamines pourraient également agir comme molécules de signalisation chez d’autres animaux.

Les prochaines étapes consisteront à comprendre comment fonctionnent ces nouveaux signaux.