Glioblastome (photographie histologique). Crédit : Wikipedia/CC BY-SA 3.0
Des chercheurs de TGen, qui fait partie de City of Hope, et de l’Université de Californie à San Diego ont identifié un ensemble de gènes qui aident à prédire si le glioblastome d’un patient pourrait répondre à certains médicaments prometteurs appelés inhibiteurs de la neddylation (NAE).
Les résultats publiés dans la revue Progrès en neuro-oncologie aidera Michael Berens, Ph.D., professeur et directeur du laboratoire de recherche sur le gliome, et ses collègues à concevoir des essais cliniques visant à personnaliser le traitement du glioblastome.
De nouveaux traitements contre le glioblastome, la tumeur cérébrale primaire la plus courante et la plus mortelle, sont absolument nécessaires. Ces tumeurs sont caractérisées par une grande variété complexe d’aberrations moléculaires, de sorte qu’un traitement efficace contre la tumeur d’un patient peut ne pas fonctionner chez un autre patient.
En conséquence, plus de 300 essais cliniques sur des thérapies contre le glioblastome n’ont pas abouti à l’approbation d’un médicament par la FDA, a déclaré Berens. « La pharmacopée pour le traitement des tumeurs cérébrales est extrêmement mince », a-t-il ajouté, « et les approbations de nouveaux médicaments contre le glioblastome sont des événements tragiquement rares. »
Les inhibiteurs de la NAE, qui affectent le renouvellement des protéines dans les cellules, ont montré des résultats impressionnants contre le myélome et semblent prometteurs dans les modèles de glioblastome. Mais les chercheurs doivent en savoir plus sur les glioblastomes vulnérables au traitement par inhibiteurs de la NAE et sur les raisons pour lesquelles d’autres peuvent y être résistants.
« Cette maladie est trop hétérogène, il n’est pas possible de trouver une solution miracle pour la combattre », explique Berens. « Mais pourrait-on trouver une sorte de biomarqueur ou de signature moléculaire qui différencie les tumeurs vulnérables des tumeurs résistantes ? »
Les scientifiques ont étudié les altérations génétiques et les processus biologiques à l’œuvre dans les lignées cellulaires de gliomes humains et dans les xénogreffes dérivées de patients, et ont découvert des différences dans la signalisation par la protéine suppressive de tumeur PTEN bien connue et dans les voies de réplication et de réparation de l’ADN. Sur la base de ces différences, les chercheurs ont développé un ensemble de gènes de réponse à l’inhibition de la NAE, un ensemble qui pourrait être utilisé pour prédire quel glioblastome serait vulnérable aux inhibiteurs de la NAE.
En particulier, « ces signatures moléculaires sont un moyen pour nous de dire quels patients individuels devraient recevoir ce médicament dans un essai clinique », a noté Berens.
Berens et ses collègues sont en train de concevoir un tel essai, appelé Glioblastoma Umbrella Signature Trial (GUST), nommé pour transmettre la « poussée d’adrénaline » que l’équipe espère que l’essai donnera au traitement personnalisé du glioblastome, a-t-il déclaré.
Le GUST comprendra au moins six médicaments, chacun associé à une signature moléculaire de vulnérabilité au glioblastome. L’idée est de profiler 200 patients, a expliqué Berens, « et de tester si la signature de la tumeur d’un patient démontre que cette tumeur répondra à un médicament spécifique ».
Les essais parapluie peuvent aider à accélérer l’approbation par la FDA d’un médicament qui, autrement, pourrait se perdre dans le chaos d’un essai clinique plus traditionnel portant sur un seul médicament, car les patients sont affectés au nouveau médicament le plus susceptible de montrer une activité, a expliqué Berens.
Par exemple, le groupe de gènes NAE identifié par les chercheurs n’est présent que chez 10 % des patients, mais l’approbation des inhibiteurs de NAE pour ces 10 % de patients pourrait constituer un effort salvateur.
Et une fois qu’un médicament est approuvé par la FDA, « nous pouvons alors utiliser ces médicaments en combinaison avec d’autres médicaments comme un inhibiteur de point de contrôle immunitaire ou un inhibiteur de réparation des dommages à l’ADN, et c’est là que se trouvera la grande victoire pour les patients atteints de tumeurs cérébrales », a déclaré Berens.
Plus d’information:
Brett Taylor et al., La vulnérabilité du glioblastome à l’inhibition de la neddylation dépend du statut PTEN et de la dysrégulation du cycle cellulaire et de la réplication de l’ADN, Progrès en neuro-oncologie (2024). DOI: 10.1093/noajnl/vdae104
Fourni par l’Institut de recherche en génomique translationnelle
Citation:Un ensemble de gènes identifie les glioblastomes les plus vulnérables aux thérapies prometteuses (2024, 10 juillet) récupéré le 10 juillet 2024 à partir de
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