Les mutants de l’interface HTRA1 présentent des défauts d’assemblage oligomériques. Crédit : Nature Communications (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-49982-8
L’artériopathie cérébrale autosomique récessive avec infarctus sous-corticaux et leucoencéphalopathie (CARASIL) est une maladie génétique rare, grave et mortelle caractérisée par des lésions des petits vaisseaux sanguins du cerveau. Cette maladie déclenche des accidents vasculaires cérébraux. Elle est causée par des mutations qui entraînent une perte de fonction de la protéase HTRA1. Cette enzyme joue un rôle important dans le maintien de l’équilibre de la matrice extracellulaire. Si sa fonction est perturbée, elle ne peut plus cliver et décomposer les protéines, ce qui finit par entraîner des manifestations cliniques.
« Il n’existe pas encore de remède contre CARASIL ; la thérapie se limite au traitement des symptômes des patients », explique le professeur Martin Dichgans, neuroscientifique à la LMU, directeur de l’Institut de recherche sur les accidents vasculaires cérébraux et la démence à l’hôpital universitaire de la LMU et chercheur principal du SyNergy Cluster of Excellence.
Dichgans et son collègue Michael Ehrmann, professeur à la Faculté de biologie du Centre de biotechnologie médicale de l’Université de Duisbourg-Essen, sont les chercheurs principaux d’une étude récemment publiée dans la revue Nature Communications.
Les chercheurs ont étudié des stratégies pour inverser les effets nocifs des mutations à l’origine de CARASIL. En étroite collaboration, les deux laboratoires ont combiné des méthodes in vitro et in vivo ainsi que des analyses informatisées pour réparer la structure et la fonction catalytique de l’enzyme HTRA1 mutée.
« Les conformations protéiques responsables de maladies qui entraînent une perte de fonction sont difficiles à traiter avec des composés pharmaceutiques conventionnels », explique Ehrmann. Pour restaurer l’activité du gène HTRA1 muté, l’équipe a développé trois approches biologiques et biochimiques indépendantes, qui impliquent la transcomplémentation de protéines, de ligands chimiques supramoléculaires et de ligands peptidiques.
« Dans les trois cas, le mécanisme de réparation repose sur la restauration de l’intégrité du centre actif de l’enzyme », expliquent les chercheuses postdoctorales et auteures Nathalie Beaufort de l’équipe de Dichgans et Melisa Merdanovic de l’équipe d’Ehrmann. Les nouvelles découvertes montrent que la correction des conformations des protéines pathogènes est possible avec des stratégies rationnelles, ce qui a des implications prometteuses pour la médecine de précision.
Plus d’information:
Nathalie Beaufort et al, Correction rationnelle des défauts conformationnels pathogènes dans HTRA1, Nature Communications (2024). DOI : 10.1038/s41467-024-49982-8
Fourni par l’Université Ludwig Maximilian de Munich
Citation: Une équipe explore des stratégies pour corriger les mutations qui causent un accident vasculaire cérébral (2024, 16 juillet) récupéré le 16 juillet 2024 à partir de
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