Une étude de preuve de principe montre que les inhibiteurs d’isoformes protéiques pourraient détenir la clé pour rendre les opioïdes plus sûrs

Des chercheurs de l’Université des sciences de la santé de l’Arizona ont identifié une nouvelle façon de rendre les opioïdes plus sûrs, en augmentant les propriétés analgésiques des opioïdes tout en diminuant les effets secondaires indésirables grâce à l’inhibition spinale d’un isoforme de protéine de choc thermique 90.

Les opioïdes sont la référence absolue du traitement de la douleur chronique, mais ils s’accompagnent d’une multitude d’effets secondaires négatifs, notamment la constipation, le risque d’addiction et la dépression respiratoire pouvant entraîner la mort. Cette étude, publiée dans Rapports scientifiquesoffre une nouvelle façon potentielle de traiter la douleur aiguë et chronique en réduisant la quantité d’opioïdes nécessaire pour soulager la douleur tout en diminuant son potentiel de dépendance.

« Nous étudions depuis un certain temps le rôle de la protéine de choc thermique 90 dans la régulation de la signalisation des opioïdes dans la moelle épinière », a déclaré John Streicher, Ph.D., membre du Comprehensive Center for Pain & Addiction à l’UArizona Health Sciences et professeur au College of Medicine-Tucson’s Department of Pharmacology.

« Cette étude fournit la preuve de principe que les inhibiteurs de l’isoforme Hsp90 sont efficaces pour améliorer le soulagement de la douleur liée aux opioïdes et réduire les effets secondaires. C’est le lien essentiel qui rend notre travail pertinent sur le plan translationnel, nous donnant une voie claire vers le développement d’un nouveau médicament qui pourrait bénéficier à des millions de personnes souffrant de douleurs chroniques. »

La protéine de choc thermique 90 est une protéine chaperonne qui aide d’autres protéines à fonctionner, notamment celles qui favorisent la croissance tumorale. Elle a été étudiée principalement dans le contexte du cancer. Streicher dirige un effort à long terme visant à étudier son rôle dans l’activation des récepteurs opioïdes et le soulagement de la douleur.

Les recherches antérieures de Streicher ont montré que la protéine de choc thermique 90 agissait différemment sur les récepteurs opioïdes du cerveau et de la moelle épinière. L’inhibition de la protéine Hsp90 dans le cerveau bloquait les propriétés analgésiques de la morphine, ce qui signifie que l’opioïde perdait sa capacité à réduire la sensation de douleur. Mais l’inhibition de la protéine Hsp90 dans la moelle épinière amplifiait les effets analgésiques de la morphine.

S’appuyant sur ces recherches, l’équipe a testé des inhibiteurs non sélectifs de la protéine Hsp90 sur des modèles de souris et a constaté une augmentation de deux à quatre fois de l’efficacité du soulagement de la douleur apporté par la morphine. Dans le même temps, la tolérance a été réduite et la tolérance établie a été inversée. La tolérance est un état dans lequel le corps s’habitue à un médicament, de sorte qu’il faut plus de médicament ou un médicament différent pour obtenir la même réponse.

Les premières études sur le cancer ont cependant montré que les inhibiteurs non sélectifs de la protéine Hsp90 peuvent provoquer des effets secondaires graves, notamment une dégénérescence maculaire. La solution de Streicher a consisté à cibler les isoformes individuelles de la protéine Hsp90, au nombre de quatre.

« Les isoformes sont des versions différentes d’une même chose, comme les garnitures d’une voiture », a expliqué Streicher. « Elles sont toutes légèrement différentes et ont des rôles similaires, mais pas identiques. Ces quatre isoformes Hsp90 sont donc quatre protéines que nous pouvons cibler individuellement. »

En utilisant des inhibiteurs sélectifs pour cibler chaque isoforme, ils ont pu identifier et isoler les isoformes actives dans la moelle épinière de Hsp90-alpha, celle qui est active dans le cerveau. Des rapports récents ont lié Hsp90-alpha à un effet secondaire grave, la dégénérescence rétinienne.

« Nous avons pris des inhibiteurs sélectionnés par isoforme que nous avons obtenus de notre collaborateur, le Dr Brian Blagg, de l’Université de Notre Dame, et les avons administrés à des souris par voie systémique par injection intraveineuse », a déclaré Streicher. « Nous avons découvert qu’il était possible d’administrer ces inhibiteurs sélectifs par isoforme par une voie transposable et d’en tirer des bénéfices. Le soulagement de la douleur augmente et les effets secondaires diminuent, et nous allons probablement éviter certains de ces effets secondaires désagréables des inhibiteurs non sélectifs de la protéine Hsp90. »

Les résultats suggèrent que les inhibiteurs sélectifs de la protéine Hsp90 pourraient être utilisés dans le cadre d’un plan de réduction de dose en conjonction avec un traitement aux opioïdes prescrit par un médecin pour la douleur chronique. L’objectif est que les médecins puissent prescrire des quantités plus faibles d’opioïdes qui procurent aux patients les mêmes bienfaits contre la douleur et moins d’effets secondaires négatifs.

« Ce que j’envisage, c’est qu’on vous prescrirait une pilule qui serait une thérapie combinée d’un opioïde avec l’un de ces inhibiteurs isoformes », a déclaré Streicher. « L’ajout de cet inhibiteur Hsp90 améliorerait l’effet de l’opioïde, il augmenterait l’efficacité du soulagement de la douleur et diminuerait les effets secondaires. »

Streicher et son équipe travaillent à l’optimisation des inhibiteurs sélectifs de Hsp90 pour produire un médicament stable qui peut être pris par voie orale.

« Les recherches du Dr Streicher sont un excellent exemple de la science translationnelle innovante nécessaire pour transformer les soins de santé pour la douleur et la toxicomanie », a déclaré Todd Vanderah, Ph.D., directeur du Comprehensive Center for Pain & Addiction, professeur Regents et chef du département de pharmacologie. « Cette étude est une étape importante vers le développement d’une nouvelle thérapie fondée sur des preuves qui offrira de meilleures options de traitement avec moins d’effets secondaires perturbateurs, permettant aux personnes souffrant de douleurs chroniques de s’épanouir. »