Une étude montre que les lipides négligés sont liés à une ancienne voie cellulaire liée au cancer

Au sein de la famille des lipides membranaires cellulaires appelés phosphoinositides et des enzymes kinases qui les régulent, les phosphoinositide 3-kinases (PI3K) jouent un rôle de premier plan alors que les scientifiques étudient leur implication dans le cancer, le diabète et de nombreuses activités cellulaires.

La présence des PI3K sous les projecteurs scientifiques a éclipsé d’autres membres de cette famille d’enzymes lipidiques, notamment les phosphatidylinositol-5-phosphate 4-kinases (PI5P4K). Brooke Emerling, Ph.D., codirectrice et professeure agrégée du programme de métabolisme et de microenvironnement du cancer à Sanford Burnham Prebys, contribue à un regain d'intérêt pour cet ensemble d'enzymes sous-estimé.

Emerling et son équipe ont montré pour la première fois que l'activité PI5P4K est liée à la régulation d'un ancien système de signalisation appelé voie hippopotame, que l'on retrouve dans une grande variété d'organismes et qui est connu pour aider les organes humains à se développer et à contrôler leur taille. Dans une étude publiée dans Signalisation scientifiqueEmerling et le co-auteur principal Raymond Blind, Ph.D., du centre médical de l'université Vanderbilt, ont partagé leurs découvertes, qui ouvrent de nouvelles voies de recherche pour lutter contre les cancers agressifs.

“Jusqu'à présent, mon laboratoire s'est concentré sur ce que sont ces enzymes, pourquoi les PI5P4K sont importantes et comment elles affectent la croissance tumorale”, explique Emerling. “En raison de la possibilité de cibler ces enzymes avec de nouveaux médicaments pour traiter le cancer, il est important d'en savoir plus sur ce qu'elles font et comment elles sont régulées.”

Comme seuls quelques régulateurs PI5P4K étaient connus, l’équipe de recherche a examiné 29 autres régulateurs potentiels et a trouvé deux composants essentiels de la voie de l’hippopotame appelés MST1 et MST2 qui étaient les plus efficaces pour bloquer l’activité PI5P4K.

“Ces résultats sont passionnants car la voie hippopotame est une voie majeure dérégulée dans le cancer”, note Emerling. “Le domaine a trouvé très difficile de développer des médicaments qui ciblent directement la voie de l'hippopotame, ce résultat a donc piqué notre intérêt, car nous pourrions être en mesure de cibler les PI5P4K pour atteindre les cancers présentant une signalisation anormale de l'hippopotame.”

Des études supplémentaires avec des cellules génétiquement modifiées ont révélé que l'activité de PI5P4K était élevée en l'absence de MST1 et de MST2, ce qui suggère que ces deux enzymes kinases pourraient « contrôler » PI5P4K.

“Notre hypothèse est que MST1 et MST2 contrôlent les PI5P4K”, explique Emerling. “Ainsi, lorsque vous perdez l'activité MST dans les cellules cancéreuses, celles-ci peuvent continuer à activer PI5P4K, ce qui entraîne des tumeurs métastatiques plus agressives.”

Les chercheurs ont également examiné comment l'activité de PI5P4K influençait d'autres composants de la voie de l'hippopotame et ont découvert qu'une activité réduite de PI5P4K était liée à une diminution de l'activité de la protéine associée au Oui (YAP), qui se situe à l'extrémité de la voie de l'hippopotame et est directement liée. au cancer.

“Le YAP est souvent utilisé en clinique comme biomarqueur pour les tumeurs agressives, et il est très facile de le colorer dans les biopsies des patients”, explique Emerling. “Les chercheurs ont essayé de fabriquer des médicaments qui ciblent YAP, et nous voyons maintenant beaucoup de potentiel en essayant d'inhiber PI5P4K comme traitement possible pour les cancers qui ont une activation YAP. Plusieurs composés ont déjà été développés pour inhiber PI5P4K et pourraient être utilisés dans de futures études pour explorer cette approche.

Pour donner suite à cette recherche récemment publiée, l’équipe prévoit d’utiliser la biologie structurale pour mieux comprendre exactement comment les lipides et les protéines interagissent à l’intersection des voies PI5P4K et hippopotame. Les scientifiques prévoient également de mener des études précliniques pour voir s'ils peuvent inhiber PI5P4K dans des modèles de tumeurs murines, mesurer les effets sur l'activité YAP et déterminer si cela pourrait éventuellement bénéficier aux patients atteints de cancer à l'avenir.

L'étude s'appuie sur les travaux antérieurs d'Emerling publiés dans Avancées scientifiques qui décrivait comment les cellules cancéreuses de la prostate peuvent être tuées en ciblant l'un des PI5P4K appelé PI5P4Kα.

“Ce travail a un grand potentiel pour aider les gens, et nous nous engageons à faire progresser cette recherche afin que nous puissions y parvenir”, ajoute Emerling.

Les autres auteurs de l'étude comprennent Lavinia Palamiuc, Ryan M. Loughran, Gurpreet K. Arora, Vivian Tieu, Kyanh Ly, Alicia Llorente, Sophia Crabtree, Archna Ravi et Rabi Murad, tous à Sanford Burnham Prebys ; Jared L. Johnson et Jenny CY Wong de Weill Cornell Medicine ; Zeinab Haratipour et Woong Jae Choi du centre médical de l'université Vanderbilt ; et Thorsten Wiederhold de Cell Signaling Technology, Inc.